Validierung eines neuartigen Machine Learning-Ansatzes zur minimal-invasiven Diagnose von ZNS-Lymphomen durch ultrasensitive Charakterisierung zirkulierender Tumor-DNA aus Liquor und Blutplasma – eine prospektive oligozentrische Studie (DETECT_CNSL).

• Antragsteller: Dr. Florian Paul Scherer
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 525584696

Der Goldstandard zur Diagnose von ZNS-Lymphomen (ZNSL) ist die stereotaktische Biopsie gefolgt von einer histopathologischen Untersuchung des Tumormaterials. In der klinischen Realität verzögert sich dieser neurochirurgische Eingriff jedoch oftmals, da die Patient*innen Begleitmedikamente einnehmen (insbesondere Steroide und Gerinnungshemmer), die eine unmittelbare sichere Operation nicht erlauben. Außerdem können Operations-Risiken vorliegen, die einen operativen Eingriff unmöglich machen. In diesen Fällen wäre eine minimal-invasive Diagnose von ZNSL hilfreich für die weitere Behandlung der Patienten. Konventionelle Untersuchungen des Liquors durch Zytopathologie und Immunphänotypisierung sind gekennzeichnet durch eine niedrige Sensitivität, so dass der Bedarf an modernen Technologien, die diese Limitationen überwinden können, hoch ist. Wir haben eine neuartige machine learning-Methode entwickelt, die eine robuste Identifikation von ZNSL basierend auf dem Mutationsmuster zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) aus dem Liquor oder Blutplasma erlaubt, sequenziert durch ultrasensitive next-generation sequencing- (NGS-) Technologien. Wir konnten an einer Trainings-Validierungs-Kohorte zeigen, dass unsere machine learning-Methode 60% der ZNSL anhand des ctDNA-Mutationsmusters im Liquor korrekt erkennt, mit einer Spezifität und einem positiv prädiktiven Wert (PPV) von 100%. Diese retrospektive Studie ist jedoch durch einige Limitierungen gekennzeichnet, die bewältigt werden müssen, bevor eine solche Technologie in den klinischen Alltag überführt werden kann. Erstens ist eine prospektive Validierung unseres Ansatzes an einer größeren Patientenkohhorte erforderlich, die neben ZNSL auch eine Vielzahl an Non-ZNSL-Entitäten enthält. Des Weiteren muss die Technologie und der Workflow im klinischen Setting prospektiv getestet werden. Aus diesem Grund beantragen wir eine prospektive, diagnostische, nicht-randomisierte und oligozentrische Studie (DETECT_CNSL), die die Performance unseres Classifiers für die minimal-invasive Diagnose von ZNSL validieren soll. Wir werden 120 Patienten mit Indikation für eine stereotaktische Biopsie aufgrund einer neuen Hirnläsion und ZNSL als eine der Differentialdiagnosen einschließen. Vor der stereotaktischen Biopsie werden wir anhand von Liquor und Blutplasma das Mutationsmuster der ctDNA mittels unserer NGS-Methode bestimmen und anschließend eine Klassifikation in 'ZNSL vs. Nicht-ZNSL' mit Hilfe des machine learning-Ansatzes durchführen. Das Ergebnis dieser Klassifikation werden wir mit dem Goldstandard Histopathologie vergleichen, wobei wir eine Sensitivität von 80% aus dem Liquor bei einer Spezifität/PPV von 100% anstreben. Sollte DETECT_CNSL erfolgreich sein, könnte unser minimal-invasive Ansatz einen 'practice-changing' Einfluss auf den Diagnoseprozess von ZNSL-Patienten in oben beschriebenen Situationen haben und zukünftige interventionelle Studien nach sich ziehen.

• DFG-Verfahren: Klinische Studien
• Mitverantwortlich: Dr. Peter Reinacher