Zelluläre Kommunikation bei experimenteller Immunhepatitis und septischem Leberversagen: Toleranzinduktion nach T- und NKT-Zell-Aktivierung

• Applicant: Professorin Dr. Gisa Tiegs
• Subject Area: Pharmacology
• Term: from 2000 to 2007
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5254754

Bakterielle Toxine wie LPS oder Pseudomonas Exotoxin A (PEA) stimulieren die Immunabwehr in der Leber, können hierbei aber Leberschäden bis hin zum tödlichen Leberversagen auslösen. PEA hemmt die Proteinsynthese, bei der Maus vor allem in der Leber. Wir konnten zeigen, dass PEA bei der Maus einen Leberschaden hervorruft, der nicht nur von dieser Proteinsynthesehemmung, sondern auch von der Aktivierung von T-Zellen und Kupfferzellen (KC), sowie von der T-Zell-abhängigen Synthese von TNF-a in den KC abhängt. TNF-a und Perforin, nicht aber Fas, vermitteln diese Hepatotoxizität. Neue Befunde zeigten, dass sowohl NK1.1+TZellen als auch NK-Zellen eine Schlüsselrolle bei der Auslösung eines Leberschadens zu spielen scheinen. Ziel unseres Vorhabens ist es nun, die kausale zeitliche Abfolge der Helfer- und Effektorzellaktivierung in der Leber, die durch PEA ausgelöst wird, aufzuklären. Wir wollen die T-Zellen (NK1.1+-versus konventionelle T-Zellen) identifizieren, die durch PEA aktiviert werden und KC zur Produktion von TNF-a und möglicherweise auch anderen Zytokinen wie IL-12 und IL-18 stimulieren. Letztere sind potente Aktivatoren von NK-Zellen, die wiederum über Perforine wesentlich zur Hepatotoxizität beitragen könnten. Wir erwarten von den Ergebnissen wesentliche neue Einblicke in die Pathogenese des septischen Leberversagens sowie Anhaltspunkte für seine therapeutische Beeinflussung. Ein anzustrebendes Ziel ist dabei die Identifizierung spezialisierter Zellpopulationen, die den Leberschaden vermitteln, und deren selektive Eliminierung ohne Ausschaltung der gesamten Immunantwort.

• DFG Programme: Research Grants