Chemical and genetical investigations towards combinatorial biosynthesis with the Ansamitocin-producing strain `Actinosynnema pretiosum`

• Applicant: Professorin Dr. Stephanie Grond
• Subject Area: Organic Molecular Chemistry - Synthesis and Characterisation
• Term: from 2000 to 2002
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5245738

Die Maytansinoide, in Pflanzen und Mikroorganismen gefundene Ansa-Macrolactame, besitzen eine extrem hohe Antitumor-Aktivität, aber auch ausgeprägte Cytotoxizität. Eine Entwicklung zum Arzneimittel setzt voraus, daß die Struktur dieser Sekundärstoffe optimiert wird. Mit der neuen Methode der kombinatorischen Biosynthese sollen durch Änderung der Anzahl und Art der Gensequenzen im Biosynthesecluster neue Maytansinoide gewonnen werden. Aufbauend auf dem Wissen über die Gencluster des Ansamitocin-Produzenten Actinosynnema pretiosum sollen AHBA- und PKS I-Gene sukzessive heterolog exprimiert und neue Produkte chemisch charakterisiert werden. Weiter ist beabsichtigt, durch Modifikation von Genkassetten veränderte Proansamitocin-Gerüste herzustellen. Diese sollen mit den Enzymen der späten Biosynthese im Produzenten oder in zellfreien Systemen zu neuen Ansamitocin-Analoga vervollständigt werden. Die Untersuchungen zielen darauf, im Grundgerüst modifizierte Metabolite nur mit solchen funktionellen Gruppen auszustatten, die für die Wirkung essentiell sind.

• DFG Programme: Research Fellowships