Einfluss von Zellwandmodifikationen durch Chitindeacetylasen auf die humane Immunantwort gegen Cryptococcus neoformans und andere humanpathogene Pilze

• Antragsteller: Dr. Christian Gorzelanny; Professor Dr. Bruno Moerschbacher
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie ; Dermatologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 524352358

Humanpathogene Pilze können insbesondere bei immunsupprimierten Menschen schwere systemische Infektionen hervorrufen. Die molekularen Mechanismen, die zu einer effektiven Abwehr des invadierenden Pilzes führen, sind bislang nur wenig verstanden. Untersuchungen zur Infektion mit Cryptococcus neoformans deuten darauf hin, dass die Komposition der Zellwand essentiell für die Virulenz des Pilzes ist. Wie manche anderen pathogenen Pilze besitzt er statt Chitin (Poly-N-Acetyl-Glucosamin) Chitosan in seiner Zellwand, das durch die partielle Deacetylierung von naszierendem Chitin durch Chitindeacetylasen (CDAs) produziert wird. Normalerweise fungiert oligomeres Chitin als Mikroben-assoziiertes molekulares Muster (MAMP) und wird von Mustererkennungsrezeptoren wie z.B. dem Toll-like Rezeptor 2 (TLR2), Fibrinogen C domain containing 1 (FBCD1) oder LYSMD3 des menschlichen Immunsystems erkannt. Die Umwandlung von Chitin zu Chitosan durch seine vier verschiedenen CDAs (CnCDAs 1-4) erlaubt es C. neoformans vermutlich, der Erkennung durch das Immunsystem des Wirts zu entgehen. Die Enzyme gelten als wichtige Virulenzfaktoren des Pathogens, die den Abbau des Chitins durch humane Chitinasen zu immunstimulierenden Oligomeren verhindern. Im vorliegenden Projekt adressieren wir als interdisziplinäres Konsortium diese Hypothese, indem wir (1) die Substratspezifitäten der pilzlichen CnCDAs sowie der humanen chitinolytischen Enzyme Chitotriosidase (ChT), Acidic Mammalian Chitinase (AMCase) und Lysozym analysieren, (2) die Menge und Struktur der Chitosane in der pilzlichen Zellwand verschiedener humanpathogener Pilze nach in vitro Kultivierung oder in Material aus in vivo Infektionen untersuchen und (3) die immunstimulierende Wirkung der Chitosane und ihrer enzymatischen Abbauprodukte auf epidermale Zellen und Immunzellen testen. Das Projekt wird so zu einem besseren Verständnis von Wirt-Mikrobe-Interaktionen sowie der Entwicklung anti-infektiver Strategien bei Pilzinfektionen beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen