Untersuchung der molekularen Mechanismen der RET-Onkogen assoziierten Tumorigenese (Genotyp-Phänotyp-Korrelation) als Grundlage für eine tumorselektive Therapie
Final Report Abstract
Ziel des geförderten Projektes war es zu untersuchen, ob und wie die Art der RET-Mutationen einen Einfluß auf den klinischen Verlauf des medullären Schilddrüsenkarzinoms nimmt. Die zunächst in transformierten 3T3- Fibroblasten und den daraus etablierten Tumoren durchgeführten funktionellen Untersuchungen der mit unterschiedlich aggressiven MEN2-Typen assoziierten RET-Onkogenmutationen machten deutlich, dass MEN2A-Mutationen zur Potenzierung des Proliferations- und Zellwachstumverhaltens führen, während MEN2B-Mutationen durch Aktivierung intrazellulärer Überlebenssignalwege die Resistenz gegenüber zytotoxischen Signalen fördern. Die Ergebnisse zeigten insofern eine hohe Übereinstimmung mit den Tumoreigenschaften bei Patienten und venveisen auf die prinzipielle Eignung der Mausfibroblasten als Modellsystem für die Testung der Genotyp-Phänotyp-Korrelation. Von zentraler Bedeutung war die Erkenntnis, dass RET-MEN2A- und FMTC-transformierte Tumorzellen auf molekularer Signalebene weitgehende Übereinstimmung zeigen und beide Genotypen im Gegensatz zu Zellen mit MEN2B-Mutationen zumindest während der frühen Tumorigenese durch das Immunsystem des Wirts kontrolliert werden. Diese Befunde weisen auf bislang unbekannte Genotyp-spezifische Funktionen des RET-Onkogens bei der Regulation der Tumorimmunantwort hin, deren Qualität unter anderem die Ursache für die verminderte Penetranz von FMTC-Mutationen und raschere Progression der MEN2B-Tumoren sein könnte. Der genaue Mechanismus der RET-induzierten Immunregulation, dessen Bedeutung für die Metastasierung und die möglichen Ansatzpunkte für antimetastatische Therapien werden derzeit in den generierten RET-transgenen Mauslinien geprüft.
Publications
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