Gene regulation and hepatocarcinogenesis mediated by fatty acids and xenobiotics

• Applicant: Professor Dr. Friedrich Spener
• Subject Area: Biochemistry
• Term: from 2000 to 2005
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5233664

Fettsäuren und Xenobiotika (Peroxisomen Proliferatoren, Medikamente) werden als Liganden des Leber-Fettsäurebindungsproteins (L-FABP) in den Kern von Leberzellen transportiert und regulieren dort als Agonisten des Peroxisomen Proliferator aktivierten Kernrezeptors a (PPARa) die Expression von PPAR-sensitiven Genen. Es wird die Hypothese überprüft, daß diese mit Lipdbindungsprotein verbundene Signaltransduktion ein allgemeines Prinzip für die Regulation durch Fettsäuren und Gallensäuren sowie die Intervention mit Xenobiotika darstellt. Am Beispiel der PPAR- und Farnesylrezeptor (FXR)-gerichteten Signaltransduktion werden in vitro immortalisierte Zellkulturen und primäre Zellkulturen aus Geweben der Wildtypmaus und Mäusen mit Lipidbindungsprotein- und PPAR-Defizienzen auf Transaktivierungskapazität und apoptotisches Potential der Liganden/Agonisten durchmustert und die zugrundliegenden Protein-Protein und Ligand/Agonist-Protein Wechselwirkungen biochemisch und thermodynamisch charakterisiert. Daran schließen in vivo Experimente durch Verfütterung der Liganden/Agonsiten an Mäuse. Wir erwarten Aussagen zur organspezifischen Regulation und Intervention im Lipidstoffwechsel, zur ernährungsphysiologischen Bedeutung verzweigtkettiger Fettsäuren und zum Mechanismus der nagerspezifischen Hepatocarcinogenese.

• DFG Programme: Research Grants
• International Connection: USA
• Participating Person: Professor Dr. James C. Sacchettini