Untersuchungen zum genetischen Status und zur Expression des Tumorsuppressorgens INK4a und seiner Bedeutung in der Karzinogenese von Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereichs

• Applicant: Dr. Franz Xaver Bosch
• Subject Area: Otolaryngology, Phoniatrics and Audiology
• Term: from 1999 to 2002
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5229702

Die Kontrolle über das Wachstum von Säugetierzellen wird weitgehend von den Tumorsuppressorproteinen pRb und p53 bewerkstelligt. Die funktionelle Inaktivierung dieser beiden Proteine, sei es durch Mutation oder durch Bindung an andere virale oder zelluläre Proteine, ist ein hervorstechendes Merkmal von vielen Tumoren. Wir konnten zwei wichtige Gruppen von Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereichs identifizieren und bezüglich ihres biologischen und klinischen Verhaltens charakterisieren, die Defekte in diesen beiden Proteinen aufweisen (1,2). Eine potentiell wichtige dritte Gruppe dieser Malignome könnten Tumoren mit einem genetischen und/oder Expressionsdefekt im Genlokus INK4a darstellen. Dieser Genort kann zwei Proteine kodieren: p16ink4a, der Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6, CdK4 und CdK6, interagiert sehr eng mit pRb in der Kontrolle der Zellen während der G1-Phase des Zellzyklus; sowie p14ARF, das über die Wechselbeziehung zum humanen Proto-Onkogen mdm-2 eine direkte positive Regulation der p53-Funktion ausübt. Über diese beiden Genprodukte könnte INK4a eine bedeutsame Querverbindung sowohl zur pRb- als auch zur p53-Wachstumskontrolle darstellen. Das hier vorgeschlagene Forschungsprojekt stellt sich die Aufgabe, die Inzidenz von Defekten im INK4a-Lokus, die zugrundeliegenden Mechanismen und vor allem die biologischen und klinischen Konsequenzen aufzuklären. Das methodische Vorgehen stützt sich auf unsere Erfahrungen bei den oben erwähnten Studien zur Bedeutung von Mutationen im p53-Gen bzw. des Status des pRb-Proteins in Kopf-Hals-Tumroen. Mit diesem Vorhaben wird die Subklassifizierung der Kopf-Hals-Tumoren weiter vorangebracht werden. Langfristig gesehen wird für eine anwachsende Zahl von Kopf-Hals-Tumoren eine individuelle Diagnose und Therapieplanung möglich werden.

• DFG Programme: Research Grants