Metabolische Dysregulation bei der Peripartalen Kardiomyopathie (PPCM) – die Rolle von Lipidmetabolismus und Arachidonsäure-Derivaten in der Pathophysiologie der PPCM

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Tobias Jonathan Pfeffer; Privatdozentin Dr. Melanie Ricke-Hoch
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 522529821

Bei der Peripartum Kardiomyopathie (PPCM) handelt es sich um eine Kardiomyopathie, welche bei zuvor herzgesunden Frauen kurz vor, während oder nach einer Geburt auftritt. Der klinische Verlauf der PPCM umfasst milde Symptome der Herzinsuffizienz bis hin zu fulminanten Verläufen mit dem Bild eines kardiogenen Schocks. Die Ätiologie der PPCM ist weitestgehend unbekannt und divers. Neben genetischen Faktoren tragen verschiedene Risikofaktoren wie Krebserkrankungen, hypertensive Herzerkrankungen oder Fertilitätserkrankungen zur PPCM bei. Diese unterschiedlichen Ätiologien münden in einer gemeinsamen Endstrecke, bei der über vermehrten oxidativen Stress das Stillhormon Prolaktin (PRL) in ein endothelschädigendes 16kDa Spaltprodukt prozessiert wird, welches über eine vaskuläre Schädigung zur Herzinsuffizienz führt. Eine Kombination aus einer Inhibition der PRL Sekretion durch den Dopamin D2 Agonisten Bromocriptin und einer Standard-Herzinsuffizienzmedikation führt in vielen Fällen zu einer Erholung der kardialen Funktion und wurde mittlerweile auch in die Leitlinien zur Behandlung der PPCM aufgenommen. Neueste Experimente mit Kardiomyozyten generiert aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) von PPCM-Patientinnen zeigen einen veränderten Lipidmetabolismus, welcher ursächlich in den PPCM-Pathomechanismus involviert sein könnte. Daher ist es Ziel dieses Antrags, die Rolle des Lipidmetabolismus im Zusammenspiel mit den Schwangerschafts-assoziierten hormonellen Veränderungen und deren Einfluss auf die kardiale Funktion und Signaltransduktion bei PPCM besser zu verstehen. Hierüber sollen neue Strategien zur Prävention, zur frühzeitigen Diagnosestellung und für effizientere Therapiekonzepte entwickelt werden. In Projektteil 1 soll daher u.a. mittels Metabolomics/Lipidomics-Messungen und kardialen Magnetresonanztomographie-Analysen des epikardialen Fettgewebes untersucht werden, ob eine Störung des Lipidmetabolismus bei PPCM-Patientinnen vorliegt und ob diese mit bestimmten Pharmakotherapien oder Komorbiditäten bzw. Risikokonstellationen während der Schwangerschaft assoziiert sind. Im Projektteil 2 soll geklärt werden, inwieweit ein veränderter Arachidonsäure-Metabolismus relevant für die Pathophysiologie der PPCM ist. Dabei liegt der Fokus auf der spezifischen Rolle von Prostaglandinen (PG) und Leukotrienen. Neben der Analyse von PG- und Leukotrien-Spiegeln im Serum von PPCM-Patientinnen soll in isolierten adulten Mauskardiomyozyten sowie in iPSC-Kardiomyozyten analysiert werden, ob Schwangerschaftshormone und das PPCM-fördernde 16kDa-PRL die Induktion von kardiomyozytären PG induzieren. Zusätzlich werden die Effekte von erhöhten PG-Spiegeln auf die kardiomyozytäre Funktion und Signaltransduktion analysiert. Ziel ist es Präventions-, Diagnose- und Behandlungskonzepte für die PPCM zu etablieren, bei denen Komorbiditäten sowie deren Einfluss auf die Pathophysiologie einbezogen werden, um eine verbesserte und nachhaltige Heilung zu ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Südafrika
• Kooperationspartnerin: Professorin Karen Sliwa, Ph.D.