Synthesis and antiviral activity of pronucleotides on the basis of cyclic phosphate triesters

• Applicant: Professor Dr. Chris Meier
• Subject Area: Public Health, Healthcare Research, Social and Occupational Medicine
• Term: from 1999 to 2008
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5223184

Die Monophosphorylierung stellt bei der Bioaktivierung antiviral aktiver Nucleosid-Analoga oftmals den metabolisierungsbestimmenden Schritt dar. Durch die intrazelluläre Freisetzung ihrer Nucleosidmonophosphate (Nucleotide) aus lipophilen Wirkstoffvorstufen (Pro-Nucleotide) ließe sich das Wirkpotential einiger antiviraler (z.B. anti-HSV) bzw. antitumor-aktiver Nucleosid-Analoga besser ausnutzen. Aus diesem Grund sollen als Pro-Nucleotide lipophile, cyclische Phosphattriester hinsichtlich ihrer möglichen antiviralen Wirkung untersucht werden. Die Freisetzung der Nucleotide erfolgt durch eine Tandem-Reaktion (kontrollierte Hydrolyse) in zwei gekoppelten Schritten (ProNucleotid-Konzept). Besonderes Interesse werden die Ergebnisse der Untersuchungen zur Hydrolysekinetik dieser Verbindungen in wässrigen Puffern (als Modell), in biologischem Milieu (verschiedene Seren, z.B. humanes Blutserum) sowie Studien zum Membrantransport der cyclischen Phosphattriester an intakten Zellen haben. Dabei ist geplant, gezielt auch den Einfluß der Stereochemie am Phosphoratom in Hinblick auf die Hydrolyseeigenschaften und den Membrantransport zu untersuchen. In vitro-Tests der hier synthetisierten Prodrugs sollen Auskunft über die biologischen Eigenschaften der Verbindungen gegen verschiedene Viren liefern: vorgesehen ist die Testung der antiviralen Wirkung gegen Herpes-simplex-Virus-Typ 1, Thymidinkinase-positive- und negative Stämme; Herpes-simplex-Virus-Typ 2; das humane Zytomegalievirus; Varicella-Zoster-Virus und gegen das Epstein-Barr-Virus. Insgesamt wird angestrebt, Struktur-Aktivitätsbeziehungen zu erkennen und auszunutzen. Außerdem sollen die zytotoxischen sowie genotoxischen Eigenschaften der neu synthetisierten Substanzen überprüft werden.

• DFG Programme: Research Grants