Funktionale Charakterisierung eines neuartigen Wnt-Regulators im zentralen Nervensystem (A01)

• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2000 bis 2011
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5484030

Der Wnt/β-catenin Signaltransduktionsweg spielt eine wichtige Rolle in verschiedenen Stadien der neuronalen Entwicklung und wird auf unterschiedlichen Ebenen intra- und extrazellulär reguliert. Um weitere Wnt Regulatoren zu identifizieren, haben wir genomweite siRNA Screens durchgeführt und einen neuen Transmembranregulator, TMR1, identifiziert. In Wnt reporter Assays führt die Runterregulation von TMR1 mittels siRNA zur Inhibition des Wnt3a-induzierten Wnt/β-catenin Signaltransduktionswegs. Andererseits führt die Überexpression von TMR1 in Wnt reporter Assays zu einer Kooperation mit Wnt3a bezüglich der Aktivierung des Wnt/β-catenin Signaltransduktionswegs. Die Analyse seines embryonalen Expressionsmusters in Xenopus zeigt, dass TMR1 im ZNS exprimiert ist. In Übereinstimmung mit seiner Rolle im Wnt/β-catenin Signaltransduktionsweg in vivo, kooperiert TMR1 mit Wnt3a im Körperachsen-Verdopplungsassay in Xenopus Embryos. Die Inaktivierung von TMR1 in Xenopus Embryos mittels Morpholino führt zu Fehlbildungen des Kopfes sowie zur Verminderung der otx2 Expression. Diese Ergebnisse deuten daraufhin, dass TMR1 ein neuer Wnt Regulator ist, der während der frühen Xenopus ZNS Entwicklung benötigt wird. Zur weiteren Charakterisierung schlagen wir die folgenden 2 Teilprojekte vor: i) die Analyse der Rolle von TMR1 in der Entwicklung und Musterbildung des ZNS in Xenopus Embryos und ii) die Aufklärung seines Wirkungsmechanismus im Wnt/β-catenin Signaltransduktionsweg mittels biochemischer und zellbiologischer Methoden.

• DFG-Verfahren: Sonderforschungsbereiche
• Teilprojekt zu: SFB 488: Molekulare und zelluläre Grundlagen neuraler Entwicklungsprozesse
• Antragstellende Institution: Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
• Mitantragstellende Institution: Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)
• Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter: Professor Christof Niehrs, Ph.D.; Dr. Cristina-Maria Sirrenberg-Cruciat