Funktionelle Charakterisierung des nukleären Orphan Rezeptors RORß

Final Report Abstract

Die im Sachmittelantrag vorgegebenen Ziele wurden mit Erfolg erreicht. Wir konnten mehrere, mit RORß assoziierte Kofaktoren identifizieren und den Kofaktor NIX1 im Detail analysieren. Da unser Wissen über die funktionelle Rolle des RORß noch sehr begrenzt war, wurde die 3D Kristall Struktur der RORß Ligandenbindungsdomäne erstellt. Unsere Resultate zeigten, dass RORß eine Ligandenbindungstasche hat und daher ein ligandenabhängiger nuklearer Rezeptor sein könnte. Diese Arbeitshypothese konnte durch die Identifikation der Identifikation des hochaffinen, synthetischen RORß Liganden ALRT bzw. des endogenen Liganden atRA bestätigt werden. Die spezifische Bindung von atRA und ALRT wurde mittels Massenspektrometrie (ESI-MS) bzw. durch die Auflösung der 3D Kristall Struktur des mit atRA/ALRT beladenen RORß/SRC Komplexes verifiziert.

Publications

• (2000) Differential ligand-dependent protein-protein interactions between nuclear receptors and a neuronal-specific cofactor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 7160-7165
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• (2001) X-ray structure of the orphan nuclear receptor RORß ligand-binding domain in the active conformation. EMBO J. 20, 5822-5831
  Stehlin, C., Wurtz, J.-M, Steinmetz, A., Greiner, E., Schüle, R., Moras, D. and Renauld, J-P.
  
• (2003) All-trans retinoic acid is a ligand for the orphan nuclear receptor RORß. Nature Structural Biology 10, 820-825
  Stehlin, C., Willmann, D., Sanglier, S., Van Dorsselaer, A., Renaud, J-P., Moras, D. and Schüle, R.