Potenzierung der neurogenen Inflammation in den Atemwegen durch Adenoviren-Vektoren

• Applicant: Dr. Katrin D. Beer-Wedde
• Subject Area: Pediatric and Adolescent Medicine
• Term: from 1999 to 2002
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5214149

Gentherapie-Versuche bei Patienten mit Cystischer Fibrose zeigten, dass die Inhalation von Adenovirus-Vektoren (verwendet zum Transfer des CFTR Gens in die Lunge) mit dem Auftreten einer lokalen Entzündungsreaktion und einem erhöhten Albumin-Austritt in der nasalen Lavage verbunden ist. Obwohl keine der ausführlichen präklinischen Studien die Möglichkeit einer neurogen vermittelten Inflammation als ein mögliches Problem bei der Therapie mit Adenoviren-Vektoren in Betracht zog, stimmten der zeitliche Verlauf und die Charakteristika der Vektor-induzierten Reaktionen in den klinischen Studien mit diesem Typ der Entzündungsreaktion überein. Die neurogene Inflammation wird durch die lokale Freisetzung von Substanz P und anderen peptidergen Neurotransmittern aus sensorischen Nerven, die u.a. im Respirationstrakt weit verbreitet sind, ausgelöst und spielt bei einer Reihe von Virus-Infektionen eine wesentliche Rolle. In tierexperimentellen Studien wurde in Dr. Piedimontes Labor bestätigt, dass die Entzündungsreaktion, ausgelöst durch die Adenoviren-Vektoren, durch einen selektiven Antagonisten des Substanz-P-Rezeptors geblockt werden kann, welches das Vorliegen eines neurogenen Entzündungsmechanismus bestätigte.Die Hauptziele des angestrebten Forschungsprojektes bestehen erstens in der weiteren detaillierten Untersuchung der Mechanismen der Potenzierung der neurogenen Inflammation durch Viren und zweitens in der Charakterisierung der Interaktionen der neurogenen Inflammation mit anderen Entzündungsmechanismen. Hierbei verlagerte sich der Schwerpunkt der Untersuchungen auf Respiratory Syncytial Virus (RSV) Infektionen, die ebenfalls den neurogenen Entzündungsprozess in Gang setzen. Wir erhoffen uns, dass weitergehende Erkenntnisse auf dem Gebiet der neurogenen Inflammation in den Atemwegen, ausgelöst durch Virusinfektionen, zu innovativen Therapiestrategien sowohl bei Virusinfektionen als auch im Bereich der Gentherapie mit Virus-Vektoren führen. Besonders im Bereich der RSV-Viren-Infektion im Kleinkindesalter, die der Hauptauslöser für eine Bronchiolitis im ersten Lebensjahr sind (schätzungsweise bis zu 90 % aller Bronchiolitiden im Kindesalter sind durch RSV Viren Infektionen verursacht) und die für die spätere Entwicklung von Asthma mitverantwortlich gemacht werden, werden neue Erkenntnisse auf diesem Gebiet die Behandlungsmöglichkeiten maßgeblich erweitern.

• DFG Programme: Research Fellowships