Untersuchung der Rolle des Cholesterinverkehrs auf die Stabilität pathogenhaltiger Vakuolen

• Antragsteller: Dr. Joel Selkrig
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 521229301

Intrazelluläre Krankheitserreger haben Wege entwickelt, um sich vor den Verteidigungsmechanismen der Wirtszelle zu schützen. Salmonella enterica Subtyp Typhimurium (STm) injiziert beispielsweise einen Cocktail sogenannter "Effektor"-Proteine in das Zytoplasma des Wirts, die einen Schutzschild aus Zellmembran, die so genannte “Salmonella containing vacuole“ (SCV), aufbauen und dadurch die Erkennung von STm durch die Rezeptoren des angeborenen Immunsystems des Wirtes verhindern. Die Faktoren, die die Integrität der SCV auf Seiten des Wirts regulieren, sind bisher nicht bekannt. Vor kurzem publizierten wir, dass das Wirtsprotein Niemann-Pick-Krankheitstyp-C1-Protein (NPC1) eine der Zielstrukturen des von STm sekretierten Effektorproteins SseJ ist. Hier liefern wir erste Beweise dafür, dass NPC1 eine entscheidende Rolle bei der Verteidigung der Wirtszellen spielt, indem es die Destabilisierung der SCV fördert und dadurch die Erkennung von Pathogenen, sowie den pyroptotischen Zelltod des Wirts unterstützt. Zuerst werden wir untersuchen, wie sich die bekannte Rolle von NPC1 beim Cholesterinefflux aus endo-lysosomalen Kompartimenten der Zelle auf die SCV-Integrität auswirkt. Des Weiteren werden wir die molekularen Mechanismen charakterisieren, durch die das STm-Effektorprotein SseJ und andere verwandte Effektoren (z.B. SseL) der antimikrobiellen Funktion von NPC1 entgegenwirken. Schließlich werden wir den Einfluss des STm-abhängigen Cholesterintransports innerhalb einer infizierten Wirtszelle auf die Sekretion des proinflammatorischen Zytokins Cxcl10 untersuchen. In diesem Forschungsprojekt werden wir jene Faktoren auf Seiten des Wirts durchleuchten, die für die Regulierung der Integrität der intrazellulären Nischen von Pathogenen verantwortlich sind. Darüber hinaus werden wir die Rolle von NPC1 und Cholesterin in diesem Prozess untersuchen, sowie die Gegenmaßnahmen, die STm entwickelt hat, um das Überleben in der intrazellulären Nische zu fördern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich, Großbritannien
• Kooperationspartnerinnen: Professorin Dr. Pascale Cossart; Professorin Dr. Frances Platt