Funktion von C/EBPß(NF-M) und Zusammenwirken mit Myb in der myelomonozytären Differenzierung und Transformation

Final Report Abstract

Retrovirale Onkogene sind mutierte und hochselektierte Varianten zellulärer Proto-Onkogene, deren Proteinprodukte an entscheidenden entwicklungsbiologischen Stellen in Wachstums- und Differenzierungsprozesse spezialisierter Zellen eingreifen. Das virale Onkogenprodukt des AMV-Virus (v-Myb) transformiert myeloide Vorläuferzellen und verursacht im Tier eine akute Myeloblastose. Unsere Forschungsarbeiten zeigten, dass v-Myb, anders als das zelluläre c-Myb Proto-Onkogenprodukt, nicht mehr mit dem C/EBP Transkriptionsfaktor funktionell kollaboriert. Ursache dafür sind drei Punktmutationen in der v-Myb-DNA-Bindungsdomäne, die im Gegensatz zu dem Proto-Onkoprotein c-Myb die Bindung des Histone 3 (H3) N-terminus verhindert. Dies wirkt der Azetylierung von H3 Lysin18/23 im Chromatin entgegen. Die Azetylierung von H3 ist jedoch Voraussetzung für die Aktivierung von Myb-C/EBP regulierten Differenzierungsgenen, und deren Unterdrückung ist ein entscheidender Schritt in der Leukemogenese. Durch pharmakologische Behandlung von v-Myb transformierten Leukämiezellen (Inaktivierung von Deazetylasen) konnte die H3-Azetylierung normalisiert und die Leukämiezellen zur Differenzierung gebracht werden. Unsere Arbeiten haben einen entscheidenden Schritt der myeloiden Genregulation in der Normalentwicklung und bei der pathologischen Leukemogenese geklärt.

Publications

• (2001) Tumorigenic N-terminal deletions of c-Myb modulate DNA binding, transactivation, and cooperativity with C/EBP. Oncogene, 20: 7420-7240
  Oelgeschläger M., Kowenz-Leutz E., Schreek S., Leutz A., and Lüscher B
  
• (2003) Chapter 12: Myb Partnerships. In: Myb Transcription Factors: Their Role in Growth, Differentiation and Disease. Volume Editor: Jon Frampton. Series title: Proteins and Cell Regulation; Published by Kluwer Academic Publishers
  Mo X., Kowenz-Leutz E., and Leutz A.
  
• (2003) Phosphorylation-dependent down-regulation of c-Myb DNA-binding is disrupted by a v-myb point mutation. J. Biol. Chem., 278:3816-3824
  Andersson K.B., Brendeford E., Herwig Tygset A.-H., Kowenz-Leutz E., Leutz A. and Odd S. Gabrielsen
  
• (2004) C/EBP requires a SWI/SNF complex for proliferation arrest. J. Biol. Chem. 279:7353-7358
  Müller C., Calkhoven C.F., Sha X., and Leutz A.
  
• (2005) Histone H3-tail positioning and acetylation by c-Myb but not the v-Myb DNA binding SANT Domain. Genes & Development, 19: 2447-24
  Mo, X., Kowenz-Leutz, E., Laumonnier, Y., Xu, H., and Leutz, A.