Die Wirkungsweise antiarrhythmischer Peptide

• Applicant: Professor Dr. Stefan Dhein
• Subject Area: Pharmacology
• Term: from 1999 to 2002
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5201001

Das antiarrhythmische Peptid AAP10 ist die erste Substanz, die einen antiarrhythmischen Effekt über ein Erhöhung der Gap Junction Leitfähigkeit entfaltet und stellt damit eine Leitsubstanz für eine mögliche neue Klasse von Antiarrhythmika dar. Die Vorbefunde deuten auf einen Membranrezeptor und eine über Proteinkinase C vermittelte Wirkung des AAP10. Es soll die Signaltransduktion weiter aufgeklärt werden, insbesondere im Hinblick auf die Frage, welche Isoform der PKC an der AAP10-Wirkung beteiligt ist, ob also eine unspezifische Aktivierung von PKC oder eine spezifische von z.B. PKCg (mit Gap Junctions colokalisierte Isoform) vorliegt. Da die Zunahme der Gap Junction Leitfähigkeit unter AAP10 langsam verläuft (über 10 - 15 min.), soll weiter untersucht werden, ob es auch zu einer Zunahme des Einbaues von Cx43 in die Membran kommt (da hierbei auch PKC eine Rolle spielt). In diesem Zusammenhang sollen auch Einzelkanalmessungen durchgeführt werden, die erlauben, die Wirkung der PKC unter AAP10 exakt zu definieren, und es soll geklärt werden, ob die Wirkung nur Cx43 betrifft oder auch andere Connexine (z.B.: Cx40, Cx45). Hinsichtlich des Rezeptors sollen die Bindungscharakteristika von AAP10 herausgearbeitet werden, und mit Hilfe von Chemical Crosslinking und Affinitätschromatographie versucht werden, diesen Rezeptor zu reinigen. Es soll geklärt werden, ob es sich um einen bekannten oder neuen Rezeptor handelt. Desweiteren läge die Bedeutung darin, daß durch die genannten Untersuchungen eine Basis für eine gezielte Arzneimittelentwicklung geschaffen wird.

• DFG Programme: Research Grants