Gewebe-spezifische Inaktivierung des VEGF (Vascular endothelial growth factor) Gens im Zentralnervensystem der Maus

• Applicant: Professor Dr. Georg Breier
• Subject Area: Pathology
• Term: from 1999 to 2002
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5193288

Die gezielte genetische Inaktivierung eines Gens und die Untersuchung der Folgen der Mutation stellt eine aussagekräftige Methode zur Analyse der Funktion eines Gens in einem Organismus dar. Die Inaktivierung des VEGF Gens der Maus hat gezeigt, daß VEGF essentiell für die Ausbildung des primitiven Gefäßsystems während der frühen Embryonalentwicklung ist, insbesondere für die Vaskulogenese und die Differenzierung von Angioblasten. VEGF hat jedoch weitere Funktionen während der Vaskularisierung von Geweben und Organen unter physiologischen und pathologischen Bedingungen. So weist das Expressionsmuster von VEGF und den VEGF Rezeptoren im Verlauf der Hirnentwicklung deutlich darauf hin, daß VEGF im Gehirn als Angiogenesefaktor wirkt. Die konstitutive VEGF-Expression in Astrocyten spricht darüber hinaus dafür, daß VEGF im adulten Gehirn eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Integrität des Endothels ausübt. Die Analyse der Funktion von VEGF während der Vaskularisierung von Geweben und im adulten Organismus war bisher jedoch aufgrund der frühen embryonalen Sterblichkeit von VEGF-defizienten Mausembryos nicht möglich. Dieses Problem kann durch eine Konditionale Inaktivierung des VEGF Gens umgangen werden. Das Ziel des beantragten Projekts ist es, die Funktion von VEGF während der Gehirnentwicklung zu untersuchen. Das Cre-loxP Rekombinationssystem soll für die ZNS-spezifische Inaktivierung des VEGF Gens verwendet werden. Zunächst werden transgene Mäuse hergestellt, die ein modifizientes VEGF Gen tragen. Diese Mäuse werden mit anderen transgenen Mäusen gekreuzt, die die Cre Rekombinase unter der Kontrolle von ZNS-spezifischen Promotoren exprimieren; dazu geeignet sind die Promotoren des Nestin Gens und des GFAP (glial fibrillary scidic protein) Gens. Durch die Kreuzung dieser Mauslinien sollten Mäuse entstehen, bei denen das VEGF Gen im ZNS inaktiviert wird. Die Auswirkungen des Verlustes der VEGF Funktion soll untersucht werden.

• DFG Programme: Priority Programmes
• Subproject of: SPP 1069: Angiogenese: Molekulare Mechanismen und funktionelle Interaktionen
• International Connection: USA
• Participating Person: Dr. Napoleone Ferrara