Untersuchungen zur Bedeutung von alpha-Synuclein für die Pathogenese von Morbus Parkinson (PD) an zwei Zellmodellen für A53T alpha-Synuclein Parkinson

• Applicant: Dr. Michael Orth
• Subject Area: Clinical Neurology; Neurosurgery and Neuroradiology
• Term: from 1999 to 2001
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5191082

Das Forschungsvorhaben soll die Rolle von mitochondrialen Veränderungen in der Pathogenese der Parkinson'schen Erkrankung (PD) untersuchen. PD ist nach der Alzheimer'schen Erkrankung die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung mit einer Prävalenz von etwa 1 in 350 im weltlichen Kulturkreis. Der Untergang von dopaminergen Neuronen in der Pars compacta der Substantia nigra stellt das pathologisch-anatomische Substrat für das typische klinische Erscheinungsbild (Rigor, Tremor, Akinese) der Erkarnkung dar. Es werden sowohl genetische als auch Umweltfaktoren als ätiologisch bedeutsame Faktoren diskutiert, wobei kein einzelner Faktor ursächlich in der Mehrzahl der Patienten mit idiopathischem M. Parkinson verantwortlich gemacht werden kann. Für einen Teil der PD Patienten wurden Veränderungen in der mitochondrialen Atmungskette (v.a. Komplex I-Defekt) beschrieben, wobei kürzlich nachgewiesen werden konnte, daß der Komplex I-Defekt sehr wahrscheinlich Folge einer mtDNA Veränderung ist. Die Bedeutung dieser Veränderungen für die Pathogenese ist derzeit unklar, allerdings scheint der Komplex I-Defekt spezifisch für die Substantia nigra von PD Patienten zu sein, während sich in der Substantia nigra von Patienten mit Multisystematrophie kein Komplex I-Defekt nachweisen ließ. In dem beantragten Forschungsprojekt soll die Rolle der nukleären DNA für die Expression eines Komplex I-Defektes untersucht werden und der Frage nachgegangen werden, ob ein mtDNA Defekt zu einer erhöhten Empfindlichkeit der Zellen der Substantia nigra für nigrale Toxine führt. Es soll ferner untersucht werden, ob Apoptose für den Zelluntergang eine Rolle spielt und welche molekulargenetische Natur die mtDNA Veränderung ist. Die Ergebnisse sollen Aufschluß darüber geben, warum Neurone, und hier insbesondere dopaminerge Neurone, empfindlich sind für die Folgen eines Komplex I-Mangels und ob Umwelttoxine zur mitochondrialen Dysfunktion und zum Zellverlust in der Substantia nigra beitragen.

• DFG Programme: Research Fellowships
• International Connection: United Kingdom