Die molekulare Pathogenese von intrakranialen Aneurysmen und Subarachnoidalblutung

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Georg Rosenberger, Ph.D.; Dr. Thomas Sauvigny
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 518892379

Die Prävalenz von intrakraniellen Aneurysmen (IA) liegt in der Bevölkerung bei etwa 3%. Unrupturierte IAs (UIAs) sind mit dem Risiko für eine Ruptur und eine häufig tödliche aneurysmatische Subarachnoidalblutung (aSAH) verbunden. Angehörige eines Betroffenen tragen ein erhöhtes Risiko für UIA und aSAH; eine genetische Ätiologie der IA/aSAH ist also offensichtlich, jedoch ist diese kaum verstanden. Zwar wurde in exom- bzw. genomweiten Assoziationsstudien sowie in Exomsequenzierungsstudien über genetische Risikoloci bzw. Kandidatengene berichtet, jedoch wurden bislang keine validen Krankheitsgene beschrieben. Dies kann an technischen Einschränkungen der verwendeten Sequenzierungstechnologien liegen, an einer genetisch komplexen Architektur der Krankheit (digenische oder oligogene Vererbung) oder auch daran dass somatische Sequenzveränderungen für UIA/aSAH ursächlich sind. Das Hauptziel dieser Studie ist daher, die genetischen und erblichen Grundlagen für UIA/aSAH aufzudecken. Wir etablierten eine Kohorte von 115 Betroffenen, die entweder eine familiäre Vorgeschichte oder eine schwere sporadische Manifestation aufweisen. Bei 37 nicht verwandten Patienten (31 sporadische und 6 familiäre Fälle) und 10 betroffenen Familienmitgliedern (der familiären Fälle) führten wir eine Exomsequenzierung (ES) durch. Mithilfe eines familienbasierten Ansatzes (Filterung nach auffälligen Varianten bei den betroffenen Familienmitgliedern) und der Sequenzierung weiterer Betroffener konnten wir neue putative Risikovarianten in den Genen EDIL3 und TAGLN identifizieren; diese zwei Gene kodieren für Proteine mit Funktionen in der Biologie der Blutgefäße. Nun sollen die funktionellen Auswirkungen dieser Sequenzvarianten charakterisiert werden, um ihre Relevanz für die Pathogenese von UIA/aSAH zu überprüfen. Parallel wollen wir unsere Studie erweitern: (i) Der Rest unserer Kohorte soll einer ES unterzogen werden, um die Anzahl der auswertbaren Datensätze zu erhöhen (dies ist essentiell z. B. für statistische Auswertungen); darüber hinaus soll bei drei betroffenen Familien eine genomweite Sequenzierung vorgenommen werden. (ii) Wir wollen nach veränderten Genen filtern, die in unserer Kohorte angereichert sind (Gen-basierter Ansatz); um größere Kohorten zu generieren kooperieren wir mit anderen Konsortien. (iii) Mittels Analyse von gepaarten ES-Datensätzen (Blut vs. Aneurysmagewebe) wollen wir somatische Varianten aufdecken. (iv) Varianten-Assoziationstests (gene burden/non-burden tests) sowie Gen×Gen-Interaktionstests mit ES-Daten sollen durchgeführt werden, um eine mögliche digenische oder oligogene Vererbung aufzudecken; auch hierfür kooperieren wir mit anderen Konsortien. (v) Mittels Genprodukt-spezifischer Analysen wollen wir die funktionellen Auswirkungen von Sequenzvarianten charakterisieren. Die Ergebnisse unserer Studie sollen klinisches Management und Risikostratifizierung für UIA/aSAH verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen