Yersinien-induzierte Apoptose und TNFalpha-Suppression: Analyse der zellulären Mechanismen
Final Report Abstract
In dem von der DFG geförderten Projekt wurden am Beispiel von Yersinia enterocolitica Strategien aufgezeigt, mit welchen ein pathogenes Bakterium Abwehrmaßnahmen des Wirts neutralisiert. Yersinia spp. unterbrechen durch die Injektion von Yop-Virulenzproteinen eine Abfolge vorprogrammierter Abwehrfunktionen von Phagozyten. Dadurch wird den Zellen die Fähigkeit genommen, adäquat auf eine bakterielle Infektion zu reagieren. Das Projekt beschäftigte sich mit den zellulären Mechanismen, durch die YopP von Y. enterocolitica bei Makrophagen proentzündliche Signalwege hemmt und anschließend Zelltod durch Apoptose hervorruft. Unsere Daten zeigen, dass YopP antiapoptotische Signalwege auf Höhe der TAK1-Kinase deaktiviert und dadurch gleichzeitig mehrere essentielle Signalkaskaden der unspezifischen Immunität abschaltet. YopP-Isotypen verschiedener Y. enterocolitica-Spezies üben dabei unterschiedlich starke inhibitorische Aktivitäten auf diese antiapoptotischen, zellulären Signaltransduktionsprozesse aus. Zusätzlich zur Hemmung von Zellüberlebensfunktionen aktivieren Yersinien über zelluläre Oberflächenrezeptoren ein proapoptotisches Signal, welches das Sterben der infizierten Makrophagen unterstützt. Der Zelltod wird dabei über die Aktivierung von TLR4, TRIF, FADD und Caspase-8 hervorgerufen. TLR-Signalwege, welche konservierte mikrobielle Bestandteile erkennen, um eine protektive Immunantwort einzuleiten, können somit auch apoptotischen Zelltod signalisieren. Durch Deaktivierung dieser Signale reagieren Makrophagen weniger empfänglich auf die proapoptotische Aktivität von Yersinia, was in-vivo einen Schutzmechanismus gegen Yersinien-induzierten Zelltod darstellen könnte. Bei der Infektion von dendritischen Zellen werden ähnliche Zelltod- und -überlebensmechanismen wie bei Makrophagen wirksam. Diese wirken auch der Entwicklung einer spezifischen Immunität gegen Yersinien entgegen. Weiterhin zeigen unsere Arbeiten, dass Yop-Virulenzproteine über den Ubiquitin-Proteasom-Weg der Wirtszelle abgebaut werden können und dass mikrobizide, Autophagie-assoziierte Vorgänge bei Yersinien wirksam werden, welche über ß1-Integrine von Makrophagen aufgenommen werden. Insgesamt konnten in dem von der DFG geförderten Forschungsvorhaben mehrere grundlegende Aspekte zur Wechselwirkung zwischen einem bakteriellen Krankheitserreger und Immunzellen des Wirts aufgedeckt werden. Da das Verständnis der Wechselwirkungen zwischen Bakterien und dem Immunsystem des Wirts Grundvoraussetzung für die Entwicklung geeigneter therapeutischer und präventiver Maßnahmen ist, ist die Aufklärung der molekularen Mechanismen der Virulenz mikrobieller Krankheitserreger und die Analyse der Abwehrmaßnahmen des Wirts von medizinischem Interesse.
Publications
- (2001): Arginine- 143 of Yersinia enterocolitica YopP crucially determines isotype-related NF-kB suppression and apoptosis induction in macrophages. Infect. Immun. 69: 7652- 7662
K. Ruckdeschel, K. Richter, O. Mannel, and J. Heesemann
- (2001): YopP of Yersinia enterocolitica simultaneously blocks the NF-kB pathway and exploits lipopolysaccharide signaling to trigger apoptosis in macrophages. J. Immunol. 166: 1823-1831
K. Ruckdeschel, O. Mannel, K. Richter, C.A. Jacobi, K. Trülzsch, B. Rouot, and J. Heesemann
- (2002): Divergence of apoptosis-inducing and preventing signals in bacteria-faced macrophages through MyD88 and IRAK members. J. Immunol. 168: 4601-4611
K. Ruckdeschel, O. Mannel, and P. Schröttner
- (2002): Immunomodulation of macrophages by pathogenic Yersinia species. Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis 50: 131- 137
K. Ruckdeschel
- (2002): LPS desensitization of macrophages provides protection against Yersinia enterocolitica-induced apoptosis. Infect. Immun. 70: 5259-5264
K. Ruckdeschel, and K. Richter
- (2003): A dominant role of Tolllike receptor 4 (TLR4) in the signaling of apoptosis in bacteria-faced macrophages. J. Immunol. 171: 4294-4303
R. Haase, C.J. Kirschning, A. Sing, P. Schröttner, K. Fukase, S. Kusumoto, H. Wagner, J. Heesemann, and K. Ruckdeschel
- (2003): Yersinia outer proteins (Yops) - modulators of host cell signaling during bacterial infection. Biomed. Progress 16:15-19
K. Ruckdeschel, K. Richter, and M. Aepfelbacher
- (2004): Signaling of apoptosis through TLRs critically involves toll/IL-1 receptor domain-containing adapter inducing IFNß, but not MyD88, in bacteria-infected murine macrophages. J. Immunol. 173: 3320- 3328
K. Ruckdeschel, G. Pfaffinger, R. Haase, A. Sing, H. Weighardt, G. Häcker, B. Holzmann, and J. Heesemann
- (2005): Yersinia outer protein P (YopP) inhibits CD8 T-cell priming in the mouse infection model. J. Immunol. 174: 4244-4251
K. Trülzsch, G. Geginat, T. Sporleder, K. Ruckdeschel, R. Hoffmann, J. Heesemann, and H. Rüssmann
- (2005): Yersinia outer protein P suppresses transforming growth factor-ß-activated kinase-1 activity to impair innate immune signaling in Yersinia enterocoliticainfected cells. J. Immunol. 175: 8209-8217
R. Haase, K. Richter, G. Pfaffinger, G. Courtois, and K. Ruckdeschel
- (2006): The proteasome pathway destabilizes Yersinia outer protein E and represses its anti-host cell activities. J. Immunol. 176: 6093-6102
K. Ruckdeschel, G. Pfaffinger, G. Zenner, K. Richter, K. Trülzsch, J. Heesemann, and M. Aepfelbacher
- (2007): Serogroup-Related Escape of Y. enterocolitica YopE from Degradation by the Ubiquitin-Proteasome Pathway. Infect. Immun. 75: 4423- 4431
M. Hentschke, K. Trülzsch, J. Heesemann, M. Aepfelbacher, and K. Ruckdeschel
- (2007): Yersinia enterocolitica YopP inhibits MAP kinase-mediated antigen uptake in dendritic cells. Cell. Microbiol. 9: 425-437
S.E. Autenrieth, I. Soldanova, R. Rosemann, D. Gunst, N. Zahir, M. Kracht, K. Ruckdeschel, H. Wagner, S. Borgmann, and I.B. Autenrieth
- (2009): ß1-integrin-dependent engulfment of Yersinia enterocolitica by macrophages is coupled to the activation of autophagy and suppressed by type III protein secretion. J. Immunol. 183: 5847-5860
A. Deuretzbacher, N. Czymmeck, R. Reimer, K. Trülzsch, K. Gaus, H. Hohenberg, J. Heesemann, M. Aepfelbacher, and K. Ruckdeschel
