Entwicklung fluorierter PET-Tracer für die Bildgebung von sig-2R/TMEM97 in Hirntumoren

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Winnie Deuther-Conrad; Professor Dr. Bernhard Wünsch
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Radiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 517293143

Das Glioblastom ist ein sehr aggressiver Hirntumor mit schlechter Prognose für die Patienten. Zahlreiche menschliche Tumore einschließlich vieler Hirntumore und auch Glioblastome exprimieren eine große Zahl an 2 Rezeptoren. Auf Grund seiner Identität mit dem Transmembran-Protein TMEM97 wird der 2 Rezeptor im Folgenden als sig-2R/TMEM97 bezeichnet. Mit diesem Projekt verfolgen wir das Ziel, ein diagnostisches Werkzeug zu entwickeln, um sig-2R/TMEM97 in Hirntumoren auf nicht-invasivem Weg durch Positronen-Emissions-Tomografie (PET) zu detektieren. Zu diesem Zweck wollen wir einen fluorierten PET-Tracer entwickeln, der hohe Affinität zu sig-2R/TMEM97, hohe Selektivität gegenüber sig-1R und verwandten Rezeptoren sowie geeignete pharmakokinetische Eigenschaften aufweist. Insbesondere soll er eine hohe metabolische Stabilität und eine gute Penetration ins Gehirn besitzen. Der Radioligand [18F]ISO ist der am häufigsten eingesetzte PET-Tracer für sig-2R/TMEM98, der allerdings nur eine geringe Aufnahme ins Gehirn zeigt. In Vorarbeiten haben wir ein orthotopes F98-Ratten-Glioblastom-Modell etabliert, um das Potenzial neuer Radioliganden zur in-vivo-Bildgebung von sig-2R/TMEM97 beurteilen zu können. Darüber hinaus haben wir einen fluorierten PET-Tracer ([18F]10) mit Pyrrolopyridin-Struktur entwickelt, der bereits vielversprechende Eigenschaften in vitro zeigt. Einige Parameter, wie die Rezeptor-Selektivität, metabolische Stabilität und das Tumor- zu Hintergrundverhältnis in vivo müssen aber noch verbessert werden. Ausgehend von dem Pyrrolopyridin [18F]10 werden neue Analoga entworfen und hergestellt. Insbesondere soll das Pyrrolopyridin-System gegen analoge zweikernige Aromaten ausgetauscht werden und der Tetramethylen-Spacer durch starrere, aber elektronisch diverse, Spacer ersetzt werden. Die Affinität zu sig-2R/TMEM97 und sig-1R wird für alle Liganden bestimmt. Die Selektivität gegenüber verwandten und weiteren Zielstrukturen wird nur für hoch affine und selektive sig-2R/TMEM97-Liganden ermittelt. Die physikochemischen (z. B. logD7.4-Wert) und pharmakokinetischen Parameter (z. B. Plasma Protein Bindung, metabolische Stabilität) werden für nicht-radioaktiv markierte Verbindungen bestimmt. Nach Etablierung und Optimierung der Radiosynthese werden verschiedenen Parameter (z. B. logD-Wert, Stabilität in Puffer und Serum, Zellaufnahme, Autoradiographie, Plasma Protein Bindung, in vitro Metabolismus) für die 18-F-markierten Radioliganden in vitro gemessen. Vielversprechende Kandidaten werden in vivo an gesunden Tieren und an Ratten mit Glioblastom im Gehirn untersucht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen