Regulation der Axonbildung durch Rab10 und Arhgef7

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Püschel
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 516614182

Neurone sind stark polarisierte Zellen, die axonale und somatodendritische Kompartimente mit molekular und funktionell unterschiedlichen Eigenschaften ausbilden. Neugeborene postmitotische Neurone zeigen zunächst eine multipolare Morphologie mit mehreren undifferenzierten Neuriten. Neurone entwickeln ihre polarisierte Morphologie, indem einer dieser Neurite als Axon differenziert. Diese neuronale Polarisierung passiert in Kulturen von Neuronen des embryonalen Gehirns spontan, ohne dass ein instruktives extrinsisches Signal dafür notwendig ist. Die Bildung von Axonen erfordert eine Vergrößerung der Zellmembran durch die Exocytose spezialisierter Vesikel, den "Plasmalemmal Precursor Vesicles" (PPVs). Dies wird durch eine Polarisierung des intrazellulären Transports in das entstehende Axon ermöglicht, der das Material für das Wachstum liefert. Die Bildung von Axonen wird durch GTPasen gesteuert, die die Dynamik des Zytoskeletts sowie den intrazellulären Transport und die Exozytose regulieren. PPVs sind durch die GTPase Rab10 gekennzeichnet, die zunächst in allen Neuriten unpolarisierter Neuriten und nach der Polarisierung primär im Axon lokalisiert ist. Rab10 ist für die Bildung von Axonen notwendig und der Knockdown verhindert die Polarisierung der Neurone. Die PPVs werden vor der Exozytose durch den oktameren Exocyst Komplex an der Zellmembran verankert, der für die Bildung von Axonen essentiell ist. Der Exocyst wird durch die GTPase TC10 an die Zellmembran rekrutiert. Wir konnten Arhef7 als ein GEF identifizieren, dass TC10 während der Axonbildung aktiviert. Wenn Arhgef7 durch einen Knockout oder einen Knockdown ausgeschaltet wird, können Neurone keine Axone ausbilden. In dem geplanten Projekt soll die Funktion von Rab10 GEFs, Rab10 und Arhgef7 für den Transport und die Exozytose von PPVs während der Bildung von Axonen untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen