Entwicklung von regulatorischen T-Zellen, die spezifische, auf citrullinierte Peptide gerichtete chimäre Antigenrezeptoren exprimieren

• Antragsteller: Alper Tunga Özdemir, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie ; Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 516606954

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine systemische Autoimmunerkrankung, die durch eine Beteiligung der Gelenke gekennzeichnet ist. In fortgeschrittenen Fällen werden schwere immunsuppressive Therapien wie Steroide, Methotrexat und Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α) -Hemmer eingesetzt, um die Krankheit zu kontrollieren. Diese Behandlungen machen die Patienten anfällig für Infektionen oder die Entwicklung von Tumoren, weshalb gezielte Behandlungsansätze von großer Bedeutung sind. Die Umwandlung von Arginin-Aminosäuren in normalen Proteinen in Citrullin durch PAD (Protein-Arginin-Deiminase) führt dazu, dass sie Antigen werden, indem ihre dreidimensionale Struktur verändert wird. Die Identifizierung dieser durch Citrullinierung erworbenen Antigenen Motive durch B-Zellen führt zur Produktion von ACPAs (Anti-Citrullinated-Protein-Antikörper). Es ist eine weithin akzeptierte Erklärung für das Auftreten von Gelenkschäden bei RA, dass sich ACPAs in den Gelenken ansammeln und eine komplexe Immunreaktion auslösen. In diesem Projekt planten wir die Entwicklung eines innovativen chimären Antigenrezeptors (CAR) unter Verwendung von ACPAs, von denen einer aus einem RA-Patienten (E4) und der andere aus einem Mausmodell (ACC2) isoliert wurde und die eine Kreuzreaktivität gegenüber verschiedenen citrullinierten Motiven aufweisen können. Unser Ziel ist es, eine durch citrullinierte Proteine (CPs) ausgelöste Unterdrückung zu erreichen, indem wir dieses CAR-Molekül in die regulatorischen T-Zellen (Treg) transferieren. Die Stimulation mit Interleukin (IL)-2 ist für Tregs von entscheidender Bedeutung, da die dadurch ausgelöste STAT5-Aktivierung die Expression des FoxP3-Gens, eines für Treg-Zellen charakteristischen Transkriptionsfaktors, aufrechterhält. ACPA-CP-Immunkomplexe interagieren mit FcRs und TLRs auf der Oberfläche von Makrophagen und fibroblastenähnlichen Synoviozyten in der Synovialis. Infolgedessen werden proinflammatorische Zytokine wie IL-1, IL-6, IL-8 und TNF-α, die den STAT3-Signalweg in Treg-Zellen aktivieren, verstärkt ausgeschüttet. STAT3 beeinträchtigt die Stabilität von FoxP3, indem es mit STAT5 konkurriert, und verursacht zusätzlich die Differenzierung von Treg-Zellen in Th17-Zellen mit RoRγ-Aktivierung. Dies führt dazu, dass beide Treg-Zellen unwirksam werden und durch die Stimulierung der IL-17-Produktion einen proinflammatorischen Charakter erhalten. Ein weiteres innovatives Ziel unseres Projekts ist es, die Treg-Stabilität in der RA-Synovialis langfristig und dauerhaft zu sichern. Um dies zu erreichen, fügten wir dem CAR-Molekül die β- und γ-Signaldomänen des IL-2-Rezeptors hinzu. Auf diese Weise wollen wir das durch CPs ausgelöste IL-2-Signal nachahmen und die STAT5-Aktivierung erhöhen. Wenn das Projekt unterstützt wird, werden wir in der Lage sein, die ersten Daten zu einem innovativen CAR-Treg-Ansatz für RA zu erhalten, der den durch das STAT3/STAT5-Ungleichgewicht verursachten Stabilitätsverlust der Tregs verhindern könnte.

• DFG-Verfahren: WBP Stelle