Bedeutung intestinaler myeloider Zellen für den immun-neuronalen Cross-Talk in der Pathogenese von Synukleinopathien und Kolitis

• Antragsteller: Professor Dr. Kai Hildner; Professor Dr. Veit Rothhammer
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505539112

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) und neurodegenerative Erkrankungen weisen epidemiologische Ähnlichkeiten auf und teilen genetische Veränderungen, welche mit inflammatorischen Prozessen assoziiert werden.Synukleinopathien sind neurodegenerative Erkrankungen, die pathologisch durch zytoplasmatische α-Synuclein (α-Syn) Aggregate im zentralen Nervensystem (ZNS) und klinisch durch eine progressive Verschlechterung komplexer neurologischer Fähigkeiten gekennzeichnet sind. Mit der Grunderkrankung assoziierte gastrointestinale Dysfunktionen treten dabei häufig in der frühen Phase der Erkrankung und Jahre vor typischen, motorischen Symptomen auf. Demgegenüber werden neurologische Symptome wie Geruchsverlust, kognitive Defizite, Angststörungen und Depression häufige als Begleiterscheinungen bei Patienten mit CED beobachtet. Die Ursachen hierfür sind bisher wenig verstanden, jedoch wird vermutet, dass Läsionen in der weißen Substanz – den Myelin-haltigen Regionen des ZNS – und das autonome Nervensystem betreffende Neuropathien die neurologische Symptomatik verursachen. Dies lässt vermuten, dass CED und Synukleinopathien gemeinsame, bisher wenig entschlüsselte Pathomechanismen zu Grunde liegen könnten. Unsere präklinischen Vordaten im Mausmodell weisen darauf hin, dass myeloide Zellen bei entzündlicher Darmerkrankung (Kolitis) zu einer entzündlichen Signatur im ZNS Gewebe führen, während sich umgekehrt in einem Mausmodell für Synukleinopathie ein inflammatorisches Genexpressionsprofil im Darm nachweisen lässt. Unsere bisherigen Vordaten unterstützen daher unsere Hypothese, dass myeloide Zellen, wie Makrophagen, ZNS-residente Mikroglia, inflammatorische Monozyten und dendritische Zellen, als wichtiges, pathomechanistisches Verbindungsglied eine wichtige Rolle bei Synukleinopathien und CED spielen könnten. Unser Projekt verfolgt daher das Ziel, den zellulären und molekularen Beitrag von durch myeloide Zellen regulierten Signalkaskaden vom Darm zum ZNS bzw. vom ZNS zum Darm im Kontext von Synukleinopathien und CED zu entschlüsseln. Unser langfristiges Ziel ist es dabei von myeloiden Zellen gesteuerte Prozesse näher zu charakterisieren und so neue therapeutische Ansatzmöglichkeiten zu identifizieren, um idealerweise die Entstehung oder zumindest das Fortschreiten von CED und Synukleinpathien gezielt zu verhindert.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 5024: Immun-Checkpoints der Kommunikation zwischen Darm und Gehirn bei entzündlichen und neurodegenerativen Erkrankungen (GB.com)