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Projekt
Metabolische Dysregulation, Genominstabilität und der Verlauf chronischer Nierenkrankheiten
Antragsteller
Professor Dr. Thomas Benzing; Professor Dr. Bernhard Schermer
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Nephrologie
Nephrologie
Förderung
Förderung seit 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 496650118
Mit einer Inzidenz von 10-15% stellt die chronische Nierenerkrankung (chronic kidney disease – CKD) eine enorme Belastung für Betroffene sowie für die Gesundheitssysteme dar. Zudem wurde CKD als bedeutender Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen und damit verbundene Mortalität identifiziert. CKD kann ursächlich auf unterschiedlichste Nierenerkrankungen zurückgehen und ist durch den Verlust funktioneller Nierentubuli, den Verlust der Mikrovaskulatur und eine fortschreitende Fibrose gekennzeichnet. Aktuelle klinische, genetische und experimentelle Befunde deuten darauf hin, dass genomische Instabilität in den Tubulusepithelzellen der Niere ein entscheidender pathogener Faktor für die Nierenfibrose und das Fortschreiten der CKD ist. Außerdem wurde eine Akkumulation von DNA-Schäden bei CKD auch in extra-renalen Zellen beobachtet, was auf systemische Auswirkungen von CKD auf die Genomstabilität hindeutet. Das vorliegende Projekt folgt der Hypothese, dass die Akkumulation von DNA-Schäden und die daraus resultierenden transkriptionellen, epigenetischen und metabolischen Veränderungen sich wechselseitig verstärken und maßgeblich zur Nierenfibrose und zum Fortschreiten der CKD beitragen. Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist es daher, das enge Zusammenspiel von Genominstabilität und transkriptioneller und metabolischer Fehlregulation bei der Pathogenese der CKD zu untersuchen. Auf Grundlage etablierter Mausmodelle wollen wir Einblicke in die Mechanismen der genomischen Instabilität als Treiber der Nierenerkrankung gewinnen. Dazu werden wir einerseits metabolische, transkriptionelle und epigenetische Veränderungen charakterisieren, die durch DNA-Schäden in der Niere verursacht werden, und andererseits die Auswirkungen von diätetischen Interventionen auf das Fortschreiten der Erkrankung analysieren. Dabei folgen wir drei spezifischen Zielen. Wir werden (1) analysieren, wie sich Defekte in der DNA-Reparatur auf die genomische Stabilität auswirken und zu Nierenfibrose und terminalem Nierenversagen führen, (2) Signaltransduktionsnetzwerke untersuchen, die an der Aufrechterhaltung des Genoms in der Niere beteiligt sind, und (3) das Zusammenspiel zwischen verändertem Stoffwechsel, Nierenfunktionsverlust und genomischer Instabilität bei der Progression der CKD untersuchen. Auf diese Weise wollen wir langfristig Strategien für künftige klinische Anwendungen entwickeln, die präventiv oder therapeutisch auf die genomische Instabilität in der Niere zielen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
