Epigenetische Regulation der zellulären Homöostase bei transkriptionsblockierenden DNA Schäden während der Entwicklung und Alterung

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Björn Schumacher; Dr. Siyao Wang, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Toxikologie, Laboratoriumsmedizin
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 496650118

Die molekularen Mechanismen, die den pathologischen Auswirkungen der DNA Schäden im sich entwickelnden und im alternden Organismus unterliegen, sind unzureichend verstanden. Die Pathologien, die bei progeroiden (vorzeitig alternden) Erkrankungen beobachtet werden, sind hoch komplex. Deshalb haben wir zuvor das Nematodenmodell Caenorhabditis elegans als experimentelles System zur Untersuchung von DNA Reparaturdefizienzen entwickelt. Dieser einfache Metazoa erlaubt die Untersuchung der physiologischen Störungen während der Entwicklung und dem Alterungsprozess im lebenden Organismus. Wir haben kürzlich eine spezifische Rolle einer epigenetischen Modifikation, H3K4me2, in der Wiederherstellung der Expression von Genen, die in der Protein Biosynthese und Homöostase fungieren, im Anschluss an die Reparatur transkriptionsblokierender DNA Schäden aufgezeigt. Durch die Veränderung der H3K4me2 Deposition mittels genetischer Depletion der H3K4me2 Methyltransferase oder Methylase konnte das Entwicklungswachstum und der Alterungsprozess beeinflusst werden. Während der Verlust der H3K4me2 Methylierung diese physiologischen Prozesse stört, führten erhöhte H3K4me2 Level zu verbessertem Entwicklungswachstum und verzögerten den Alterungsprozess nach DNA Schäden. Unsere Hypothese ist, dass eine spezifische, DNA reparaturabhängige, Histonmodifikation das Überleben des Organismus nach DNA Schäden durch die Regulation der Protein Biosynthese und Homöostase steuert. Der Effekt der H3K4me2 Modifikation an offenen Leserastern erlaubt es eine paradigmatische Verbindung zwischen DNA Schäden, Epigenetik, der transkriptionellen Elongation und der Protein Homöostase, allesamt physiologische Prozesse mit klarer Bedeutung für den Alterungsprozess, herzustellen. Wir werden hier untersuchen, wie transkriptionsblockierende DNA Schäden das Epigenom verändern und somit das Entwicklungswachstum und den Alterungsprozess beeinflussen. Wir zielen darauf, die Mechanismen herauszuarbeiten, durch die der MLL/COMPASS Komplex rekrutiert wird, um die H3K4me2 Modifikation an offenen Leserastern abzusetzen und wie dies mit der DNA schadensinduzierten Blockierung der Transkription und der TC-NER mediierten Reparatur verbunden ist. Wir möchten verstehen, wie die H3K4me2 Modifikation die Wiederherstellung der Elongation der Transkription nach der Reparatur transkriptionsblockierender DNA Schäden reguliert. Schlussendlich werden wir das genetische C. elegans Modell nutzen, um herauszuarbeiten wie Regulatoren der Protein Biosynthese und Homöostase, die bekannt sind für ihre Funktion in der Langlebigkeit, die DNA Schadensantwort des Organismus beeinflussen. Dieses Projekt zielt somit darauf, zu verstehen wie die epigenetische Erhaltung der Chromatinstruktur und der Genexpression die physiologischen Adaptationen des sich entwickelnden und des alternden Organismus an DNA Schäden reguliert.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5504: Physiologische Ursachen und Konsequenzen der Genominstabilität