Die Rolle der ER-zu-Golgi-SNAREs BET1 und GOSR2 bei Muskeldystrophien

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Michael Schwake
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 515695323

Kongenitale Muskeldystrophien (CMD) sind eine Gruppe degenerativer Muskelerkrankungen, die sich durch ein frühes Erkrankungsalter auszeichnen und nach Funktion und zellulärer Lokalisation der betroffenen Proteine klassifiziert werden können. So wurden zum Beispiel pathogene Varianten in Untereinheiten des Dystrophin-Glykoprotein-Komplexes (DGC) identifiziert, darunter die Duchenne-Muskeldystrophie und die Dystroglykanopathien, die durch Mutationen in den Genen verursacht werden, die für Dystrophin bzw. Dystroglykan kodieren. Beide Proteine sind von zentraler Bedeutung für den DGC, einen wichtigen Zelladhäsionsrezeptorkomplex, der die Integrität der Muskeln aufrechterhält, indem er das Aktinzytoskelett mit der Basallamina in Skelettmuskelzellen verbindet. Dystroglykan ist ein Proteinvorläufer und wird in ein peripheres, stark glykosyliertes a- und ein transmembranäres b-Dystroglykan gespalten. Die Glykosylierung von a-Dystroglykan ist für seine Funktion von entscheidender Bedeutung, was durch die Erkenntnisse unterstrichen wird, dass auch Varianten in Glykosyltransferasen, die a-Dystroglykan modifizieren, Muskeldystrophien verursachen. Darüber hinaus wurden in jüngster Zeit Varianten, die Komponenten der Transportmaschinerie vom Endoplasmatischen Retikulums (ER) zum Golgi betreffen, wie TRAPPC11, GOSR2 und BET1, in die Liste der vererbbaren CMDs aufgenommen.GOSR2 und BET1 sind Komplexpartner und SNARE-Proteine (soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor), die für das Andocken und die Fusion des vesikel-vermittelten Membrantransports zwischen dem ER, dem ER-Golgi-Intermediate Compartment (ERGIC) und dem Golgi wichtig sind. Wir und andere haben gezeigt, dass es sich bei biallelischen Varianten von BET1 und GOSR2 um Funktionsverlust-Mutationen handelt, die CMD/Epilepsie-Syndrome verursachen. Der molekulare Pathomechanismus der Erkrankung ist jedoch noch nicht geklärt. Die hier beantragten Experimente fokussieren sich auf die Rolle von BET1 und GOSR2 beim Transport und Reifung des DG Komplexes in Myotuben und Skelettmuskel, um molekulare Einblicke in die Pathogenese dieser Muskelerkrankungen zu erlangen. Insbesondere werden wir auf molekularer Ebene kürzlich von uns identifizierte biallelische Varianten von unbekannter Bedeutung in GOSR2 bei Patienten mit kongenitaler Mikrozephalie, Epilepsie und Myopathie mit erhöhten Kreatinkinase- und Laktatwerten analysieren. Wir werden eine vergleichende Analyse von GOSR2- und BET1-defizienten Myoblasten und Myotuben durchführen, um gemeinsame Krankheitsmechanismen zu identifizieren. Schließlich wird die Charakterisierung des Phänotyps muskelspezifischer GOSR2-defizienter Mäuse es uns ermöglichen, die Rolle der ER-zu-Golgi SNAREs in vivo zu analysieren. Wir erwarten, dass die Ergebnisse dieses Antrags uns Aufschluss darüber geben werden, ob die durch BET1 und GOSR2 verursachten CMDs zu den Dystroglykanopathien oder zu einem anderen Subtyp gehören.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen