Tiefe Exploration des Hypoxie-EPO-Regelkreises im Gehirn als Voraussetzung künftiger innovativer Therapieansätze bei neurodegenerativen Erkrankungen

• Antragsteller: Vikas Bansal, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 513977564

Zielvorgaben: Unser Ziel ist die Untersuchung der Reaktion von vier Hauptzelltypen im Gehin auf Erythropoietin (EPO) unter Einsatz spezifischer Driver Lines: Neurone (Nex-Cre), Oligodendrozyten (Plp-Cre), Astrozyten (Aldh1l1-Cre) und Mikroglia (Cx3cr1-Cre). Basierend auf eigenen Vorarbeiten sowie Beiträgen anderer, gehen wir davon aus, dass Applikation von rekombinantem humanem (rh) EPO ebenso wie hirnexprimiertes EPO, induziert durch funktionelle oder inspiratorische Hypoxie, zumindest partiell vergleichbare, molekulare Veränderungen in ausgewählten Zelltypen auslösen. Darüberhinaus erwarten wir zelltypspezifische, transkriptionelle und epigenetische Reaktionen auf EPO, die wiederum der jeweiligen zellulären Adaptation zugrunde liegen. Deren intensive Analyse unter Verwendung eines neuen Instruments, nämlich der Tagger Mäuse, wird tiefere, mechanistische Aufklärung jener Prozesse erlauben, über welche exogenes (rhEPO Injektionen) und endogenes EPO (durch funktionelle oder inspiratorische Hypoxie induziert) Hirnplastizität und damit Kognition verbessern. Damit wird nicht nur ein standardisierbarer Vergleich der Stimulationsparadigmen, sondern auch Information zu allgemeinen versus zelltypspezifischen Reaktionsmustern auf unterschiedlichen molekularen Ebenen zu erhalten sein, beispielsweise zu nascent RNA, translating RNA, micro RNA und der Zugänglichkeit von Chromatin. Zusätzlich werden wir single nuclei RNA-seq verwenden, um die Tagger Daten zu ergänzen und im Hippocampuszell-Gesamtkontext mit hoher Auflösung zu bewerten. Neben Signaltransduktionswegen, die involviert sind in Neuroplastizität, zelluläre Differenzierung, und Kognition werden Erkenntnisse etwa zu Angiogenese, Inflammation, Apoptose, Phagozytose, Bildung von Sauerstoffradikalen oder zellulärem Stress zu erhalten sein. Insgesamt werden diese Daten detaillierte Informationen zu EPO Effekten (exogenes und endogenes EPO) im Gehirn/Hippocampus liefern, sowohl positive als auch möglicherweise negative, als notwendige Grundlage für gezielte, weitere Ausschöpfung dieser Erkenntnisse für innovative therapeutische Ansätze bei Hirnerkrankungen. Spezifische Ziele: •Wir werden unter Verwendung von Tagger Mäusen durch Kreuzung mit spezifischen Driver Lines, vier Hauptzelltypen im Gehirn/Hippocampus auf deren Reaktion auf EPO untersuchen. •Dabei wird entweder rhEPO injiziert oder die Hirnexpression von EPO über funktionelle Hypoxie (komplexe Laufräder als motorisch-kognitive Herausforderung) oder inspiratorische Hypoxie induziert. •Diese Konditionen werden dann im Hinblick auf molekulare und zelluläre Veränderungen verglichen. In allen vier Hauptzelltypen werden wir dank des Tagger Konstruktes nascent RNA, translating RNA, micro RNA und Zugänglichkeit von Chromatin untersuchen können. •Die zusätzlichen, für das Projekt essentiellen single nuclei RNA-seq Daten werden die Tagger Daten ergänzen und deren Bewertung im Hirnzell-Gesamtkontext (Hippocampus) mit hoher Auflösung erlauben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweden
• Mitverantwortliche: Professorin Dr. Hannelore Maria Ehrenreich; Professor Peter Heutink, Ph.D.
• Kooperationspartner: Walker Jackson, Ph.D.