Eine multizentrische, klinische Untersuchung zur Rolle des oro-intestinalen Mikrobioms hinsichtlich Chemotherapie-Wirkung und Nebenwirkung bei Bauchspeicheldrüsenkrebs

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Karl Stein-Thöringer
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 513977356

Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) ist eine häufige Krebsart, aber mit einer miserablen Prognose von nur 9 % Gesamtüberleben nach 5 Jahren. Die meisten Patienten befinden sich zum Zeitpunkt der Diagnose in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium und benötigen systemische Therapien mit Chemotherapie. Die derzeitigen polychemotherapeutischen Therapieschemata können zwar das Gesamtüberleben verbessern, sind jedoch mit erheblichen Nebenwirkungen und Toxizität verbunden, so dass sie bei älteren Patienten und/oder Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand oft nicht eingesetzt werden können. Da es derzeit keine Biomarker gibt, die eine Vorhersage über die Wirksamkeit einer Chemotherapie erlauben, können wir die Patienten nicht zuverlässig in solche einteilen, die davon profitieren, und solche, die überwiegend unter Toxizitäten leiden werden. In den letzten Jahren hat man festgestellt, dass das Darmmikrobiom die Wirksamkeit von Krebsimmuntherapien vorhersagen und modulieren kann. Derzeit ist wenig über die Rolle des Darmmikrobioms bei der systemischen onkologischen Behandlung solider Tumore bekannt. Daher besteht ein sehr großer Bedarf an Biomarkern, die Ergebnisse der Chemotherapie bei PDAC-Patienten vorhersagen, und an Untersuchungen zu mechanistischen Hypothesen hinsichtlich der Wechselwirkungen zwischen Mikrobiom und Krebstherapie sowie hinsichtlich arzneimittelwirksamer Angriffspunkte für künftige Therapien. Im vorliegenden Forschungsantrag wollen wir eine Mikrobiom-Metagenom-Sequenzierung an einer multizentrischen deutschen Kohorte von lokal fortgeschrittenen und metastasierten PDAC-Patienten durchführen, die Standard-Chemotherapien erhalten. Seit 2020 rekrutieren wir prospektiv Patienten (N = 131) an drei Krebszentren und sammeln seriell Speichel- und Stuhlproben nach der Diagnose bis 6 Monate nach der systemischen Therapie. Im aktuellen Projekt wollen wir longitudinale Veränderungen des oralen und fäkalen Mikrobioms im Verlauf der Chemotherapie untersuchen und Assoziationen von Mikrobiommerkmalen - Spezies, Gene und Stoffwechselwege - mit dem Ansprechen auf die Therapie, dem Überleben und der Entwicklung von Toxizitäten als wichtige klinische Endpunkte in einer Endkohorte von 200 Patienten und insgesamt 800 Mikrobiomproben untersuchen. Mithilfe der Shotgun-Metagenom-Sequenzierung werden wir außerdem einen Datensatz dazu erstellen, wie Chemotherapeutika das Genreservoir des Darmmikrobioms verändern, was drastische Auswirkungen auf die mikrobielle Homöostase im Darm und die Interaktionen zwischen Mikrobe und Wirt haben kann. Schließlich werden wir mit Hilfe von Vorhersagemodellen Mikrobiom-basierte Klassifikatoren entwickeln und klinische Merkmale und molekulare Tumorcharakteristika einbeziehen, mit dem übergeordneten Ziel, einen Biomarker für den Therapieerfolg bei PDAC-Patienten in der klinischen Praxis zu implementieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen