Kristallisation und Röntgenstrukturanalyse eines Komplexes der S-Adenosylmethionin: tRNA-Ribosyltransferase-Isomerase (QueA) mit einem kognaten tRNA-Substrat

• Applicant: Professor Dr. Gerhard Klebe
• Subject Area: Pharmacy
• Term: from 1998 to 2005
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5130600

Die Virulenz des Ruhr-Bakteriums Shigella wird durch einen Verlust der Aktivität der tRNA-Guanin-Transglycosylase, eines an der Queuosin-Biosynthese beteiligten cytoplasmatischen Enzyms, stark verringert. Dies eröffnet die Möglichkeit einen neuartigen Wirkstoff gegen Shigellen zu entwickeln, der im Unterschied zu den üblichen Antibiotika keine unerwünschte Auswirkung auf die natürliche Darmflora besitzt. Ausgehend von der bekannten dreidimensionalen Struktur der tRNA-Guanin-Transglycosylase sollen Leitstrukturen für spezifische Inhibitoren mit De Novo Designmethoden entworfen und anschließend synthetisiert bzw. strukturell optimiert werden. Die biologische Wirkung der so gefundenen Verbindungen wird dann in verschiedenen Testmodellen geprüft. Die röntgenstrukturanalytische Bestimmung der Bindungsgeometrie der im ersten Schritt entworfenen Inhibitoren an das Enzym schafft die Voraussetzung, durch gezielte strukturelle Variationen verbesserte Inhibitoren zu entwickeln. Von einem weiteren Enzym der Queuosin-Biosynthese, der S-Adenosylmethionin:tRNA-Ribosyltransferase-Isomerase, soll die Kristallstruktur de novo bestimmt werden. Dieses Enzym ist als Zielprotein zur strukturbasierenden Wirkstoffsuche ebenfalls ein Ansatzpunkt zur Bekämpfung der Shigellen-Ruhr.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Professor Dr. Klaus Reuter