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Projekt
Der AHR als Hauptregulator bei kutaner und systemischer Autoimmunität
Antragstellerin
Professorin Dr. Karin Loser
Fachliche Zuordnung
Dermatologie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 495676076
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine chronische Autoimmunerkrankung, die verschiedene Organe wie die Haut, die Gelenke, das zentrale Nervensystem oder die Nieren betrifft. Obwohl die Pathologie noch nicht vollständig geklärt ist, konnte gezeigt werden, dass das Zusammenspiel einer gestörten Beseitigung apoptotischer Zellen, einer Aktivierung des Immunsystems, der Präsenz von Autoantikörpern und einer unausgewogenen Produktion von proinflammatorischen Zytokinen zum Verlust der Selbsttoleranz führt. Darüber hinaus legen verschiedene Studien nahe, dass die Entstehung von SLE neben einer genetischen Prädisposition den Einfluss von Umweltfaktoren erfordert, wobei ultraviolettes (UV) Licht als der bekannteste umweltbedingte Auslöser von SLE gilt. UV-Licht trägt zur Bildung von Tryptophan-Photoprodukten bei, die als endogene Liganden des Arylhydrocarbon Rezeptors (AHR) fungieren, eines Transkriptionsfaktors, der häufig als Sensor für externe Stimuli beschrieben wird. Neben UV-Strahlung gelten Nahrungsbestandteile oder Toxine, von denen viele als Risikofaktoren für SLE fungieren, als AHR-Liganden, so dass die Aktivierung des AHR mit Autoimmunkrankheiten in Verbindung gebracht wurde. Um die Rolle des AHR bei systemischer Autoimmunität zu untersuchen, haben wir ein Mausmodell für SLE generiert (K14-CD40L-TG-Mäuse), das einige Charakteristika der humanen Erkrankung, wie die Dermatitis, die Nephritis oder das Vorhandensein von Autoantikörpern und autoreaktiven T-Zellen abbildet. Wir konnten nachweisen, dass der AHR für die Entstehung der CD40L-induzierten Autoimmunität von zentraler Bedeutung ist, da K14 CD40L TG Mäuse, in denen wir den AHR deletiert hatten, keine Symptome zeigten. Zellspezifische Deletionen ergaben, dass AHR-Signale in T Zellen eine untergeordnete Rolle spielten bei der Entwicklung einer SLE-ähnlichen Autoimmunerkrankung, während K14 CD40L TG Mäuse, denen der AHR in Langerin+ dendritischen Zellen (DC) fehlte, vollständig vor der Krankheit geschützt waren. Somit lag es nahe, dass der AHR entscheidend an der Entstehung und Progression von (systemischen) Autoimmunkrankheiten beteiligt ist, indem er die Funktion von Immunzellen, wie z.B. gewebsständigen DC, moduliert. Nun möchten wir die Liganden- und Zelltyp-spezifischen Effekte des AHR-Signalwegs während der Entwicklung von Autoimmunität genauer untersuchen, wobei wir uns auf 3 Aspekte konzentrieren: (1) Einfluss des AHR-Signalwegs auf die Entstehung einer Autoimmunkrankheit und funktionelle Bedeutung des Signalwegs in autoreaktiven Zellen; (2) Eingriff in den AHR-Signalweg als mögliche therapeutische Option für eine (adjuvante) Behandlung von Autoimmunität; (3) Bedeutung des AHR-Signalwegs für die Entwicklung humaner autoreaktiver Zellen. Insgesamt zielt das Projekt auf ein besseres Verständnis der AHR-Interaktionen bei Autoimmunprozessen, was zu neuen therapeutischen Konzepten, wie der Nutzung des AHR als Angriffspunkt für die lokale oder adjuvante Behandlung, führen könnte.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
