Therapeutische Modulation der Calcium- und Calciprotein-induzierten Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms bei rheumatoider Arthritis

• Antragsteller: Professor Dr. Ulf Wagner
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 511808976

Die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms und die anschließende Freisetzung von IL-1β stellen den stärksten pro-inflammatorischen Mechanismus des angeborenen Immunsystems dar. Der Calcium-sensing-Rezeptor (CaSR) ist ein Sensor, welcher kontinuierlich die systemischen Calcium-Spiegel in Nebenschilddrüse und Niere misst. Er wird jedoch auch auf Zellen des angeborenen Immunsystems exprimiert und übernimmt dort in verschiedenen entzündlichen Erkrankungen eine pathogenetisch und therapeutisch entscheidende pro-inflammatorische Rolle. Die Arbeitsgruppe des Antragstellers konnte bereits in der Vergangenheit zeigen, dass Calzium-induzierte Signale über den CaSR eine Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms in Monozyten auslösen, welche in der Freisetzung hoher Konzentrationen von IL-1β, aber auch von TNF und IL-6 resultiert. In einer kürzlich publizierten Arbeit konnten wir den zu Grunde liegenden Mechanismus weiter aufklären. Bei Vorhandensein ausreichender Kalzium-Konzentrationen kommt es zur Bildung sogenannter Calciprotein-Partikel, welche neben Calcium auch Phosphat und Fetuin A enthalten, und welche von Monozyten über den CaSR vermittelte Makropinozytose, aufgenommen werden. Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine der häufigsten Autoimmunerkrankungen überhaupt und ist charakterisiert durch eine destruktive chronische Entzündung kleiner und mittlerer Gelenke. Von besonderer klinischer Bedeutung ist die signifikant eingeschränkte Lebenserwartung bei therapieresistenten entzündlichen Verläufen, welche sich hauptsächlich aus einem erhöhten kardiovaskulären Risiko ergibt. In einer klinischen Studie konnten wir zeigen, dass die durch Calcium-Stimulation induzierten IL-1β-Konzentrationen, welche von Monozyten von RA Patienten sezerniert werden, signifikant höher sind als die von gesunden Kontrollen. Darüber hinaus weisen RA-Monozyten eine signifikant erhöhte Aufnahme von Calciproteinpartikeln über den CaSR-abhängigen Mechanismus auf. Im Rahmen des vorgeschlagenen Projektes werden wir verschiedene Ansätze der therapeutischen Beeinflussung des beschriebenen Calcium-induzierten Mechanismus untersuchen mit dem Ziel einer Verbesserung des Erkrankungsverlaufs bei Arthritis. Als ersten Ansatz werden wir pharmakologische und genetische Methoden der Hemmung des CaSR-Signalings in Mausmodellen einer Autoimmunarthritis einsetzen. Im zweiten Ansatz werden Hemmstoffe der monozytären Makropinozytose getestet. Im dritten Projektteil werden wir den Einfluss von Cathepsin B-Inhibitoren sowie von genetischer Cathepsin-B-Defizienz auf den Verlauf einer Arthritis im Mausmodell untersuchen. Darüber hinaus wird das Projekt den intrazellulären Signalweg, welcher vom lysosomalen Uptake von CPP zur Inflammasome-Aktivierung führt, weiter aufklären. Nach Beendigung des Projektes werden wir in der Lage sein, den vielversprechendsten Therapieansatz für die therapeutische Beeinflussung der Calcium-induzierten NLRP3-Inflammasom-Aktivierung bei RA auszuwählen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen