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Projekt
Entschlüsselung von RBP-Netzwerken in pädiatrischen Hochrisiko- ALL und –AML Subgruppen
Antragstellerin
Privatdozentin Dr. Jessica Höll
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Kinder- und Jugendmedizin
Kinder- und Jugendmedizin
Förderung
Förderung seit 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 468534282
Die Auswirkungen gestörter transkriptioneller Mechanismen bei der Leukämieentstehung sind bereits gut untersucht, wohingegen die einer gestörten posttranskriptionellen Genregulation (insbesondere der durch RNA-bindende Proteine vermittelten) noch wenig erforscht ist. Einige der wenigen Ausnahmen hiervon sind die beiden RNA-bindenden Proteine IGF2BP3 (IGF2 mRNA binding protein 3) und MSI2 (Musashi 2). Für IGF2BP3 ist beschrieben, dass es in einer Form der B-akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL), die eine sogenannte MLL-Translokation trägt, verstärkt exprimiert ist und so das Wachstum hämatopoetischer Vorläuferzellen fördert. Über MSI2 ist bekannt, dass es in der akuten myeloischen Leukmie (AML) als onkogener Treiber fungiert. Das onkogene Potential der insgesamt mehr als 1500 RNA-bindenden Proteine ist bislang jedoch noch nicht tiefergehend untersucht worden, insbesondere auch nicht in pädiatrischen Patienten.Im klinischen Alltag stellt die Behandlungs-bedingte Mortalität noch ein erhebliches Problem dar. Hinzu kommt, dass sowohl bei pädiatrischen Patienten mit einer AML als auch bei solchen mit einer Hochrisiko-ALL das Langzeitüberleben immer noch nicht zufriedenstellend ist. Daraus folgt, dass der Identifizierung neuer, möglichst Patienten-spezifischer Zielstrukturen einer zielgerichteten Therapie weiterhin ein hoher Stellenwert zukommt.Die Hypothese des vorliegenden Antrags ist, dass RNA-bindende Proteine als übergeordnete Regulatoren der posttranskriptionellen Genregulation eine wesentliche Rolle in der leukämischen Transformation sowie der Aufrechterhaltung der Leukämie spielen. Durch eine bessere Kenntnis der genauen RNA-bindenden Proteine, die als onkogene Treiber fungieren, sowie der durch sie in der Folge fehlregulierten (m)RNAs erhoffen wir uns, neue Proteine und Signalwege zu identifizieren, die therapeutisch angegriffen werden können.Wir haben bereits zahlreiche bona fide onkogene RBPs in CRISPR/Cas9-Screens in insgesamt vier AML- und ALL-Zelllinien identifiziert, die nun im Rahmen des vorgestellten Antrags weiter charakterisiert werden sollen. Ziel dieses Projekts ist es nun, (1) die Rolle der Top-RBP-Kandidaten bei der Leukämieentstehung und -aufrechterhaltung zu validieren, (2) die Funktion der RBPs in der regulären Hämatopoese zu klären, um ihre Rolle (in dereguliertem Zustand) in der Leukämogenese abzuleiten, sowie (3) mRNA-Targets der RBPs zu identifizieren, um ihre Wirkungsweise auf molekularer Ebene aufzudecken.Hierdurch werden wir besser verstehen, wie es RNA-bindenden Proteinen gelingt, die Waage zwischen Selbsterneuerung, Wachstum und Differenzierung zu halten- sowohl in physiologischer als auch maligner Hämatopoese. Zusätzlich werden so neue, therapeutisch nutzbare Zielstrukturen identifiziert werden, die in Hochrisikoleukämien neue therapeutische Optionen bieten werden.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
