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Projekt
Anzielen der nicht-kodierenden Stammzellsignatur bei akuter myeloischer Leukämie im Kindesalter
Antragsteller
Professor Dr. Jan-Henning Cornelius Klusmann
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 468534282
Trotz intensiver Forschung zu den unterschiedlichen Transkripten, die aus nicht-proteinkodierenden Regionen des Genoms stammen, ist unser Wissen über nicht-kodierende RNAs (ncRNA) noch weit davon entfernt, in einem klinischen Kontext angewendet zu werden. Dieser Mangel ist besonders relevant für die pädiatrische akute myeloische Leukämie (AML), deren Behandlung sich in drei Jahrzehnten kaum verbessert hat und für die gezielte Strategien notwendig sind, um die langfristigen behandlungsbedingten Toxizitäten und die Lebensqualität junger Patienten erheblich zu verbessern. Das Verständnis der ncRNA-vermittelten Mechanismen der Stammzellerhaltung und wie diese Prozesse während der malignen Transformation ausgenutzt werden, ist entscheidend für das Verständnis der Pathogenese von Leukämien und wird eine Grundlage für die Entwicklung neuartiger zielgerichteter krebsspezifischer Therapien legen, die die sich selbst erneuernde Leukämiestammzellen eradizieren.Wir haben kürzlich eine umfassende Ressource erstellt, die die ncRNA-Landschaft des menschlichen hämatopoetischen Systems definiert (www.lncScape.de) und eine zentrale ncRNA-Stammzellsignatur identifiziert, die von normalen hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) und pädiatrischen Leukämieblasten geteilt wird. Da gezeigt wurde, dass lange nicht-kodierende RNAs (lncRNAs) epigenetische und transkriptionelle Signalwege regulieren, nehmen wir an, dass lncRNAs aus der Stammzellen-Kernsignatur das zelluläre Chromatin und die transkriptionelle Landschaft formen und dadurch die Selbsterneuerung, Proliferation und Differenzierung von normalen und bösartigen Stammzellen koordinieren. Um funktionsrelevante stammzellspezifische lncRNAs innerhalb dieser Signatur zu identifizieren, haben wir zwei komplementäre CRISPRi-basierte Screening-Strategien in vitro und in vivo angewendet. Der Knockdown von 17 lncRNA-Genen störte effizient und signifikant das Leukämiewachstum in zwei oder mehr zellulären Kontexten. In diesem Projekt werden wir daher (1) 5 stammzellspezifische lncRNAs charakterisieren, die für die Progression der Leukämie essentiell sind, und (2) ihre funktionellen und mechanistischen Merkmale aufklären. Wir werden zusätzlich (3) präklinische RNA-zentrierte therapeutische Interventionen evaluieren, mit dem Ziel, aktuelle Hindernisse in der Behandlung von pädiatrischer AML zu überwinden. Diese Malignität in ihrem Kern zu bekämpfen, könnte zu einem Paradigmenwechsel in der Krebsbehandlung führen, indem der Fokus auf die zugrunde liegenden genetischen Programme verlagert wird, die Krebs induzieren und erhalten, und nicht auf den onkogenen Treiber selbst.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
