Untersuchung der Bedeutung des endothelialen NFKBIZ-Signalwegs bei der Tumorprogression und Metastasierung

• Antragsteller: Dr. Mahak Singhal
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 510602219

Blutgefäße versorgen Tumore mit Nährstoffen und bieten bösartigen Zellen einen Korridor, damit sie sich in unserem Körper ausbreiten können. Darüber hinaus sezernieren Endothelzellen (EC), die Blutgefäße auskleiden, verschiedene Wachstumsfaktoren und Zytokine, um die Tumormikroumgebung zu modulieren und die Tumorprogression zu unterstützen. Ebenso spielen von EC-stammende angiokrine Faktoren eine entscheidende Rolle bei der Bildung einer förderlichen Nische für disseminierte Tumorzellen, um sich an einem entfernten Organ anzusiedeln. Dennoch bleibt der molekulare Mechanismus, der der Aktivierung von EC zugrunde liegt, zu wenig untersucht. Der aktuelle Vorschlag zielt darauf ab, molekulare Determinanten zu untersuchen, die die Reaktion der EC auf die Tumorprogression steuern. Hier konzentrieren wir uns auf den NFκB-Inhibitor zeta (NFKBIZ), ein Mitglied des Nuclear Factor-Kappa B (NFκB)-Signalwegs, der als vorgeschalteter Transkriptionsaktivator für verschiedene Zytokine und Adhäsionsmoleküle fungiert. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass die Deletion von Nfkbiz die EC-Reaktion auf einen Entzündungsreiz abschwächte, mit einer Verringerung der Chemokinproduktion und der Expression von Adhäsionsmolekülen in Nfkbiz-defizienten EC. Darüber hinaus wurde das Wachstum von Melanomen bei Mäusen mit EC-spezifischer Deletion von Nfkbiz signifikant behindert. Tumore, die in Nfkbiz-defizienten Mäusen gezüchtet wurden, zeigten ein normalisiertes intratumorales Gefäßsystem. Aufbauend auf diesen Daten werden wir zunächst molekulare Details des endothelialen NFBKIZ-Signalwegs untersuchen, wobei wir uns auf NFKBIZ-interagierende Proteine und ihre nachgeschalteten transkriptionellen Zielgene konzentrieren und Veränderungen durch Kultivierung mit Tumorzellen aufspüren. Zweitens wird die Rolle der endothelialen NFKBIZ-Signalgebung während der Tumor- und Metastasenprogression in Mäusen mit EC-spezifischem genetischem Knockout von Nfkbiz phänotypisch charakterisiert. Ergänzende In-vivo- und In-vitro-Experimente werden die Rolle des endothelialen NFKBIZ-Signalwegs bei der Orchestrierung von Wirtsreaktionen während der Tumorprogression funktionell analysieren. Zusammengenommen werden die Experimente wesentliche Einblicke in die molekularen Mechanismen liefern, durch die vaskuläres Endothel das Fortschreiten und die Metastasierung von Tumoren fördert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen