Die Rolle von GP2-IgA-Mikrobiota Interaktionen für die Darm-Homoöstase und bei Darmerkrankungen

• Antragstellerin: Dr. Johanna Kabbert
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 509089618

Der Darm ist mit einer enormen Anzahl symbiotischer Bakterien besiedelt, der Mikrobiota. Diese spielt eine wesentliche Rolle für die Gesundheit, Entwicklung und Reifung des Immunsystems im Wirt. Das Immunsystem steht in einem ständigen und wechselseitigen Dialog mit der Mikrobiota - ein Dialog, der für die Darm-Homöostase unerlässlich ist. Folglich können sowohl eine Dysbiose als auch unangemessene Immunreaktionen die Entwicklung von entzündlichen Darmerkrankungen (CED) begünstigen. Die Sekretion von Immunglobulin A (IgA) in das Darmlumen stellt eine zentrale Immunantwort für die Interaktion zwischen Wirt und der Mikrobiota dar und ist entscheidend für die Prävention einer Dysbiose. Während die Relevanz von erworbenen IgA-Antworten für die Darm-Homöostase bekannt ist, ist die Funktionsweise von angeborenen Faktoren wenig untersucht. In diesem Projekt werden wir die Rolle von Glykoprotein 2 (GP2) untersuchen - ein vom Wirt produziertes Protein, das wie IgA, in das Darmlumen sezerniert wird, aber dessen Funktionen in vivo weitgehend unbekannt sind. Obwohl GP2 bei CED ein dominantes Autoantigen darstellt, ist bisher unklar, warum GP2 bei CED zu einem Autoantigen wird. Unsere ersten Ergebnisse zeigen, dass GP2 in Mäusen und Menschen einen großen Anteil der Mikrobiota bindet, dass GP2-gebundene Bakterien mit IgA (aber nicht mit IgG) ko-assoziiert sind und dass die Bindung von GP2 mit der von IgA korreliert. Darüber hinaus zeigen GP2-defiziente Mäuse ein verändertes IgA-Bindungsprofil und wesentliche Veränderungen in der Mikrobiotazusammensetzung, insbesondere im Dünndarm. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass GP2 ein wichtiger Modulator für Wirts-Mikrobiota-Interaktion ist und eine entscheidende Rolle für die Darm-Homöostase spielt. Ziel des beantragten Projektes ist es, die zugrundeliegenden Mechanismen von GP2-Mikrobiota-Interaktionen, die Rolle von GP2 bei IgA-Mikrobiota-Interaktionen und die Bedeutung dieser Interaktionen für das Darm-Immunsystem, Darm-Homöostase und bei Darmerkrankungen zu untersuchen. Hierfür werden wir ein breites Spektrum an multidisziplinären Ansätzen, darunter multiparameter Durchflusszytometrie, Immunhistochemie, Bakterien-Zellsortierung und 16S rRNA Sequenzierung und Massenspektrometrie, anwenden. Des Weiteren werden wir GP2-defiziente Mäuse und etablierte Modelle für Darmentzündungen verwenden, um zu untersuchen, wie GP2, IgA und die Mikrobiota (auf Populations- und Zellebene) zusammenwirken. Die Erkenntnisse aus Mausexperimenten werden dazu beitragen, die Rolle von GP2 im gesunden und entzündeten humanen Darm aufzuklären. Zudem werden wir mögliche Mechanismen untersuchen, die zur Generierung von GP2-Autoantikörpern führen. Dies wird maßgeblich zum besseren Verständnis beitragen, inwieweit das Zusammenspiel von angeborenen und erworbenen Immunmechanismen die Darm-Homöostase und Darmerkrankungen beeinflusst und somit relevante Ansätze für die klinische Diagnose und neue Behandlungsstrategien bei CED ermöglichen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Schweden
• Gastgeber: Professor Dr. William Agace