Heterogenität und Prägung langlebiger Plasmazellen

• Antragsteller: Dr. Henrik Mei
• Fachliche Zuordnung: Klinische Immunologie und Allergologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 508936394

Spezifische Antikörper- und Autoantikörpertiter im Serum besitzen unterschuedliche Halbwertzeiten. Das Repertoire der zugrundeliegenden Plasmazellen (PZ) kann neue Spezifitäten aufnehmen, während das etablierte Gedächtnis erhalten bleibt. Trotz der sich abzeichnenden Evidenz und klinischen Relevanz heterogener Plasmazell-Subpopulationen bleibt die Regulation der Antikörperproduktion auf der Ebene der Dynamik vs. Stabilität verschiedener Plasmazelltypen im Knochenmark (KM) unklar. Wir bearbeiten hier die Hypothese, dass PZ-Subsets Antikörper-unabhängige Funktionen wahrnehmen und so in subset-spezifischer Weise mit ihrer Knochemarknische interagieren und überleben können, und derart die gleichzeitige Stabilität und Adaptation des langlebigen Plasmazell-Pools sicherstellen.Analysen mittels Massenzytometrie ergaben eine tiefgreifende phänotypische Diversität der menschlichen PZ im Knochenmark, was uns die notwendige Grundlage für die Untersuchung der Zusammensetzung und differentiellen Dynamik der menschlichen PZ-Subsets liefert. Vorläufige Daten belegen, dass neue CD19-CD56+ und CD19-CD45- PZ-Typen Teil des normalen menschlichen PZ-Pools im Knochenmark sind (als nicht-kanonische PZ, nkPZ bezeichnet). Die Anreicherung von nkPZ mit IgG+ PZ weist darauf hin, dass gewebespezifische, vermutlich T-Helferzell-Faktoren für die Differenzierung der nkPZ auf Ebene der B-Zell-Aktivierung eine tragende Rolle spielen. Im Gegensatz zu PZ, die den bekannten CD19+CD45+CD56- Phänotyp exprimieren, exprimieren nkPZ mRNA für die Transkriptionsfaktoren FOXP2 und TCF-1 sowie den Wachstumsfaktor DKK-1, und regulieren mehrere Gene hoch, die für Rezeptor- und Signalmoleküle der Wnt-Familie kodieren, was auf eine selektive Rolle des Wnt-Netzwerks in der Biologie von nkPZhinweist. In vitro induzierte DKK-1 die vermehrte Expression der PC-Überlebensfaktoren APRIL, IL-6 und CXCL12 in menschlichen Stromazellen, was darauf hindeutet, dass die Modulation des Wnt-Signalwegs einen privilegierten Crosstalk von ncPC mit ihrer Umgebung vermittel kann.In diesem Projekt werden wir diese neuartigen nicht-kanonische PZ-Populationen ex vivo charakterisieren und in vitro ihre Induktion durch T-Zell-abhängige und -unabhängige Modellantworten untersuchen, um die Hypothese zu untersuchen, dass die Differenzierung von nkPZ durch spezifische Th-Zell Faktoren geprägt wird, und um ihre Wechselbeziehung mit anderen PZ, wie den kanonischen CD19+CD45+CD56- PZ, als Grundlage für ein selektives therapeutisches Targeting von PZ-Populationen zu verstehen. Weiterhin werden wir die funktionellen Konsequenzen der differentiellen CD45- und CD56-Expression durch PZ im KM für ihr Überleben und ihre Gewebelokalisation sowie und die Rolle von FOXP2, TCF-1, DKK-1, und Wnt-Signaling bei humanen nkPZ im Kontext Antikörper-unabhängiger Funktionen von humanen PZ analysieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen