Molekulare Charakterisierung von JAK-STAT abhängigen aggressiven B-Zell Lymphomen

• Antragsteller: Dr. Fabian Frontzek
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 508468226

Das diffuse großzellige B-Zell Lymphom (DLBCL) ist das häufigste aggressive B-Zell Lymphom. Weiterhin werden in der aktuellen WHO-Klassifikation eine Reihe verwandter aggressiver Lymphomentitäten unterschieden. Eine sehr seltene Entität repräsentiert dabei das plasmoblastische Lymphom (PBL), das insgesamt mit einer sehr ungünstigen Prognose einhergeht. Trotz einer großen molekularen Diversität werden das DLBCL und verwandte B-Zell Lymphome einheitlich mit einer R-CHOP basierten Therapie behandelt. Etwa ein Drittel der DLBCL Patienten spricht dabei nicht auf die Erstlinientherapie an oder erleidet im Verlauf einen Rückfall. Ein genaues molekulares Verständnis ist daher essentiell, um neue zielgerichtete Therapieansätze für diese Patienten zu entwickeln und die Prognose weiter zu verbessern. Für PBL Patienten gab es aufgrund der Seltenheit dieser Erkrankung bisher nur sehr wenige Einblicke in molekulare Zusammenhänge. Wir konnten kürzlich anhand der weltweit größten Kohorte an 96 primären PBL-Proben neue grundlegende Mechanismen beschreiben. Mittels Whole Exome Sequencing konnten in 35% aller Fälle Mutationen im JAK-STAT Signalweg nachgewiesen werden. In 29% ließ sich weiterhin eine spezifische fokale Amplifikation des Onkogens IRF4 detektieren. Mittels FISH wurden rekurrente MYC-Translokationen in 47% aller PBL Fälle nachgewiesen. In einem in vitro PBL Modell konnte schließlich die zentrale Bedeutung von JAK-STAT, IRF4 und MYC unabhängig in funktionellen Experimenten bestätigt werden. Wir vermuten eine enge molekulare Verbindung der JAK-STAT-, IRF4- und MYC-Signalwege, nicht nur im PBL, sondern auch in anderen aggressiven JAK-STAT abhängigen B-Zell-Lymphomen (JAK-STAT BCL). Obwohl der JAK-STAT Signalweg eine direkte Verbindung zwischen Tumorzelle und umgebenden Tumormikromilieu (TMM) darstellt, wurde bisher das TMM in JAK-STAT BCL nicht systematisch untersucht. In diesem Projekt werden wir daher in drei Arbeitszielen die Wechselwirkung zwischen Lymphomzellen und TMM erstmals charakterisieren, mit besonderem Fokus auf eine mögliche Wechselwirkung von JAK-STAT, IRF4 und MYC. Zunächst wird mittels Imaging Mass Cytometry (IMC) die räumliche Komposition des TMM in großen Kohorten von DLBCL, PMBCL und PBL Proben analysiert. Identifizierte TMM Phänotypen werden unabhängig mittels single-cell RNA-Sequencing validiert. Zweitens werden wir eine direkte molekulare Wechselwirkung der JAK-STAT-, IRF4- und MYC-Signalwege anhand von PBL und ABC DLBCL Zelllinien funktionell untersuchen. Neue Protein-Interaktome werden direkt an primären Lymphomproben mittels in situ Proximitätsligationassays validiert und mit spezifischen TMM Phänotypen korreliert. Abschließend werden wir die Effizienz von JAK-STAT angreifenden Medikamenten an Xenograft-Mausmodellen untersuchen. Dieses Projekt soll zusammenfassend neue grundlegende Mechanismen in aggressiven JAK-STAT abhängigen Lymphomentitäten beschreiben und daraus neue Therapieansätze für unsere Patienten ableiten.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Kanada
• Gastgeber: Professor Dr. Christian Steidl