Form und Funktion: Morphologische und molekulare Diversität von Astrozyten in einem entzündlichen Umfeld

• Antragsteller: Professor Dr. Tim Clarner; Professor Dr. Markus Kipp
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 508026186

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). Sie ist gekennzeichnet durch fokale Entmarkung, Rekrutierung peripherer Immunzellen in das ZNS, axonale Schädigung sowie Mikroglia- und Astrozytenaktivierung. Jüngste Studien haben gezeigt, dass Astrozyten multifunktionale Zellen bei der neuronalen Homöostase sowie bei Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) sind. Astrozyten weisen eine bemerkenswerte Flexibilität und Variabilität ihrer Morphologie und biochemischen Prozesse auf und sind sowohl an pathogenen als auch an protektiven Vorgängen beteiligt. Zellmorphologie und Zellfunktion sind in vielen Fällen untrennbar miteinander verbunden. Bei MS könnten aktivierte Astrozyten verschiedene Prozesse beeinflussen, die entscheidend an der Bildung entzündlicher Läsionen beteiligt sind, wie z. B. lokale Glia-Reaktionen, die Öffnung der Blut-Hirn-Schranke und die Rekrutierung von Leukozyten in das ZNS. Der funktionelle Phänotyp aktivierter Astrozyten kann dabei entweder schädlich oder protektiv sein und spiegelt sich in morphologischen Veränderungen wider. Auf molekularer Ebene könnte das kleine sezernierte Protein Lipocalin 2 (LCN2) eine Schlüsselrolle bei der Astrozyten-vermittelten Regulation der Läsionsentstehung spielen. Wir stellen die Hypothese auf, dass eine Subpopulation von perivaskulären Astrozyten im Gehirn existiert, die auf (autoimmun-) entzündliche Prozesse durch die Produktion und Sekretion von LCN2 reagiert und so potenziell lokale Entzündungsreaktionen und den Eintritt von (autoimmunen) Lymphozyten in das Gehirn beeinflusst.In diesem Projekt werden wir die Neuron-Tracing- und Rekonstruktionssoftware „Neurolucida360“ zur Quantifizierung der Astrozytenmorphologie einsetzen und so „Glialucida360“ implementieren. Wichtige morphologische Parameter wie Zellvolumen, Prozesskomplexität oder Polarität von Astrozyten werden unter Kontrollbedingungen und in experimentellen entzündlichen Demyelinisierungsmodellen quantifiziert. Zum ersten Mal werden wir den Einfluss angeborener und adaptiver Immunreize für die Morphologie und Funktion von Astrozyten analysieren.Um Astrozyten unterschiedlichen pathologischen Reizen auszusetzen, werden wir drei verschiedene Schädigungsmodelle verwenden, die alle durch eine ZNS-Demyelinisierung charakterisiert sind. Dieselben Tiermodelle werden verwendet werden, um die Rolle von LCN2-exprimierenden Astrozyten-Subpopulationen für die Entwicklung entzündlicher Läsionen zu analysieren. Neben Astrozyten-spezifischen LCN2-/- Mäusen werden wir FACS, Elektronenmikroskopie, Single cell sequencing und Zellkulturansätze verwenden, um aufzuzeigen, wie LCN2 die Astrozytenfunktion reguliert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen