Eingehende Charakterisierung intratumoraler Entzündungsprozesse während der Therapietoleranzentwicklung beim Bronchialkarzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Sos
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 506219398

Lungenkrebs ist weltweit eine der häufigsten und tödlichsten Krebserkrankungen. In den letzten Jahren gab es einige großartige Durchbrüche in der Behandlung von Lungenkrebspatienten mit zielgerichteten Medikamenten, wie z. B. Kinase-Inhibitoren, sowie Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Unser Labor hat signifikant zu der Identifizierung neuer, angreifbarer Zielmoleküle und zur Entwicklung innovativer therapeutischer Strategien für Patienten mit Bronchialkarzinomen beigetragen. Jedoch profitieren Patienten mit onkogenen Treibermutationen, wie mutiertes EGFR, nicht von einer Immun-Checkpoint-Inhibition, und auch die Effizienz von zielgerichteten Therapien ist limitiert, da die Selektion resistenter Klone zu Therapieresistenz und letztendlich zu einem Rückfall führen. Bevor Tumorzellen resistent werden, durchlaufen sie eine Phase der sogenannten „Therapie-Toleranz“, in der die Therapeutika nicht mehr wirken, die Zellen aber noch nicht die Fähigkeit haben wieder auszuwachsen. Der Mechanismus, der zu dieser Therapie-Toleranz führt, sowie die Interaktion der Therapie-toleranten Zellen mit der Mikroumgebung sind noch kaum verstanden. Eine systematische Analyse der Anpassungsprozesse, die das Überleben der Lungenkrebszellen unter Therapie ermöglichen, ist unabdingbar, um effizientere Behandlungsoptionen für Lungenkrebspatienten zu identifizieren. Jüngste Fortschritte in der Etablierung zuverlässiger 3D Tumormodelle, welche die Komplexität der Tumor-Mikroumgebung abbilden, sowie Technologien zur Genomeditierung ermöglichen die eingehende Charakterisierung dieser Prozesse auf der molekularen Ebene.Dieses Projekt nutzt die genannten technologischen Fortschritte in Kombination mit syngenen Mausmodellen und unserer langjährigen Expertise in den Bereichen der Krebsbiologie und der funktionellen Genomik. Der Projektplan umfasst die folgenden zwei Hauptziele:1. Charakterisierung des Einflusses der Zellzyklus-Inhibition auf die inflammatorische Antwort in Lungenkrebsmodellen unter zielgerichteter Therapie.2. Nutzbarmachung spezifischer Angriffspunkte von Therapie-toleranten Zellen in Tumorzellen, Spheroiden und einem syngenen Egfr-getriebenem Mausmodell.Unser Ziel ist die Identifizierung von Mechanismen, die inflammatorische Prozesse während der Entwicklung von Therapietoleranz regulieren. Unsere Ergebnisse können dazu beitragen, die dynamischen Prozesse intratumoraler Inflammation zu verstehen und damit die Behandlungsoptionen für Lungenkrebs und andere Onkogen-getriebene Tumore zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen