Aufklärung der Rolle von mannosylierten Zelloberflächen-Glykokonjugaten für die Pathogenese von Mycobacterium tuberculosis

• Antragsteller: Professor Dr. Rainer Kalscheuer
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 501771662

Der Erfolg von Mycobacterium tuberculosis (Mtb) als einem der bedeutsamsten Krankheitserreger ist zu einem Großteil auf seine besondere Zellwandstruktur zurückzuführen. Neben den charakteristischen Mykolsäuren besitzen Mykobakterien eine Reihe weiterer einzigartiger Zellwandmoleküle. Einige der abundantesten Zellwandmoleküle sind reich an Mannose: Phosphatidylinositol-Mannoside, Lipomannan, Lipoarabinomannan, Arabinomannan und mannosylierte Glykoproteine. Mehrere dieser mannosylierten Glykokonjugate (Man-GlyCs) sind wichtig für die Lebensfähigkeit von Mtb, und die an ihrer Synthese beteiligten Enzyme stellen potenzielle Antibiotika-Wirkorte dar. Als oberflächenexponierte Moleküle spielen immunogene Man-GlyCs auch eine zentrale Rolle bei der Wirt-Pathogen-Interaktion. In vitro Untersuchungen mit gereinigten Molekülen deuten darauf hin, dass sie mit verschiedenen Wirtszellrezeptoren interagieren und auf zellulärer Ebene anti-inflammatorische Immunantworten überwiegen. Dies legt nahe, dass Mtb Man-GlyCs für immunsuppressive Signaling mittels C-Typ-Lektinrezeptoren nutzen könnte. Mykobakterielle Mutanten, denen einzelne Man-GlyC-Spezies fehlen oder die nur geringfügig reduzierte Man-GlyC-Konzentrationen aufweisen, zeigten jedoch keine tiefgreifend veränderten Virulenz- und Pathogenitätseigenschaften. Aufgrund der hohen funktionellen Redundanz und Promiskuität in den Man-GlyC/Rezeptor-Interaktionen wird die Wirtsinteraktion von Mtb möglicherweise nicht von spezifischen Man-GlyCs, sondern vielmehr vom Gesamtgrad der Mannosylierung der Zelloberfläche dominiert. Die Essentialität einiger Man-GlyCs verhinderte bislang jedoch die Erzeugung von Mtb-Mutanten mit deutlich reduzierter Gesamtzelloberflächen-Mannosylierung. Daher ist die Rolle der Man-GlyCs für die Pathogenität von Mtb noch weitgehend ungeklärt. In diesem deutsch-südafrikanischen Kooperationsprojekt soll durch konditionales Gen-Silencing essentielle Enzyme, die an frühen Schritten der Man-GlyC-Biosynthese beteiligt sind, ausgeschaltet werden. Somit werden Mtb-Mutanten mit deutlich reduzierter Gesamtzelloberflächen-Mannosylierung erzeugt. Durch partielles Gen-Silencing wird noch teilweises Wachstum ermöglicht, aber gleichzeitig eine substantielle Depletierung der Man-GlyCs erzielt. Dies ermöglicht die Untersuchung der immunmodulatorischen Eigenschaften von Man-GlyCs weitgehend unabhängig von ihrer essentiellen Funktion für die Lebensfähigkeit von Mtb. Hierzu werden zelluläre, organoide menschliche 3D-Sphäroide und TB-Tiermodelle verwendet. Diese Studien werden zu einem vertieften Verständnis führen, wie Mtb spezifische Man-GlyCs nutzen könnte, um die Immunmodulation in verschiedenen Phasen der Infektion zu steuern. Langfristig könnten die Erkenntnisse in die Entwicklung von Antibiotika und neuen Diagnostika einfließen, die auf der antigenen Erkennung spezifischer Man-GlyCs beruhen, und die rationelle Entwicklung eines immunogeneren Mycobacterium bovis BCG-TB-Lebendimpfstoffs ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Südafrika
• ausländischer Mitantragsteller: Professor Adrie JC Steyn, Ph.D.