Untersuchung der Rolle von Zell-Zell-Interaktionen bei der Entstehung von Herzrhythmusstörungen

• Antragsteller: Dr. Praveen Vasudevan
• Fachliche Zuordnung: Herz- und Gefäßchirurgie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 499104113

Herzrhythmusstörungen sind eine der häufigsten Todesursachen weltweit und können nachweislich im Verlauf von entzündungsbedingten Erkrankungen wie Myokardinfarkt und Myokarditis entstehen. Wirksame Behandlungsmöglichkeiten zur Prävention und Behandlung von Herzrhythmusstörungen sind begrenzt, da ein klares Verständnis der beteiligten zellulären und pathophysiologischen Mechanismen fehlt. Die derzeitigen Konzepte gehen von einem wesentlichen Beitrag der Immunzellen zur elektrischen Instabilität aus. Eine kritische Subgruppe dieser Immunreaktion sind Makrophagen, die nachweislich die elektrische Erregungsleitung im Herzen durch ihre Kopplung mit Kardiomyozyten begünstigen. Kardiale Makrophagen-Subpopulationen werden weitgehend durch ihre unterschiedliche Expression von MHC-Klasse II und CC-Chemokinrezeptor 2 (CCR2) definiert, und unsere aktuelle Arbeit bietet Beweise dafür, dass eine Kardiomyozytentransplantation nach einem Myokardinfarkt die kardiale CCR2-Makrophagenreaktion verändert, was wiederum möglicherweise die in anderen Studien beobachteten Arrhythmien nach einer Transplantation erklären könnte. Um besser zu verstehen, wie diese kardialen Makrophagen-Subpopulationen die Elektrophysiologie der Kardiomyozyten verändern und zu Arrhythmien beitragen, wollen wir die Zell-Zell-Interaktionen zwischen kardialen Makrophagen und Kardiomyozyten aus dem gesunden und ischämischen Herzen untersuchen und die daraus resultierenden Veränderungen auf molekularer und elektrophysiologischer Ebene charakterisieren. Um den Einfluss dieser Interaktionen auf die Zell-Zell-Leitung und die Reaktion auf Medikamente gemäß den international anerkannten Richtlinien des Comprehensive In Vitro Proarrhythmia Assay zu verstehen, werden wir embryonalstammzell-abgeleitete und alternativ neonatale Kardiomyozyten verwenden, die - im Gegensatz zu adulten Kardiomyozyten - in vitro als Monolayer kultiviert werden können, um diese Messungen zu erleichtern. Wir werden modernste Methoden wie RNA-Sequenzierung auf Einzelzellebene, Whole Cell Patch Clamp, Einzelmolekül-Lokalisierungsmikroskopie und Mikroelektroden-Array einsetzen, um diese Wechselwirkungen und ihre Auswirkungen zu analysieren. Wir erwarten, dass unser Ansatz ein tieferes Verständnis der Mechanismen der Herzrhythmogenese sowie die Entwicklung besserer Strategien zur Prävention, Diagnose und Behandlung von Herzrhythmusstörungen ermöglichen wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen