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Projekt
Identifizierung und Charakterisierung von ziliären WNT-Inhibitoren zur Verbesserung der RPE-Reifung und -Funktion
Antragstellerin
Professorin Helen May-Simera, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 498244102
Das Auge ist ein komplexes Organ, das aus mehreren Zelltypen mit spezialisierten Funktionen besteht. Defekte in einem dieser Zelltypen führen zu verschiedenen Augenerkrankungen, die oft zu Sehstörungen und zur Erblindung führen. Eine Vielzahl von Netzhauterkrankungen haben genetische Ursachen und sind erblich. Bemerkenswerterweise sind mindestens 50 % davon Gene, die mit dem primären Zilien assoziiert sind, einer Signalorganelle, die auf der Oberfläche der meisten Wirbeltierzellen zu finden ist. Auch das retinale Pigmentepithel (RPE) ist ziliiert. Dieses einschichtige Epithel unterstützt die Netzhaut und ist für die Phototransduktion unerlässlich. Unser Labor hat sich auf die Rolle der primären Zilien bei der Koordination von Entwicklung und Funktion des RPE konzentriert, welche weitgehend über die Regulation des WNT-Signalwegs gesteuert wird. Wir konnten auch zeigen, dass eine Dysfunktion des Ziliums im RPE maßgeblich zur Netzhautdegeneration beiträgt.Trotz des hohen Prozentsatzes von Genen, die mit Netzhautdegenerationen in Verbindung gebracht werden und für ziliär-assoziierte Proteine kodieren, ist die Entwicklung von Behandlungsmöglichkeiten derzeit begrenzt, da diese sich hauptsächlich auf das Gen-Ersetzen in Photorezeptorzellen stützen. Nach unseren Erkenntnissen über die entscheidende Rolle des Ziliums im RPE, das zur Pathogenese der Krankheit beiträgt, ist es wichtig, sich auch auf diesen Zelltyp zu konzentrieren. Unser langfristiges Ziel ist es, zellbasierte Therapien zu identifizieren, um der neuroretinalen Degeneration bei Patienten mit zilienbedingten Augenerkrankungen mit besonderem Fokus auf das RPE entgegenzuwirken. In bereits veröffentlichten und vorläufigen Daten konnten wir eine Verbesserung der WNT-Signalwegsdefekte während der RPE-Reifung in Ziliopathie-Modellen und der Reifung von iPSC-RPE nach pharmakologischer Hemmung von WNT zeigen. Daher ist unser Ziel in diesem Antrag zunächst die Identifizierung neuer, spezifischer WNT-Inhibitoren, die im Vergleich zu bekannten WNT-Inhibitoren auf die Fähigkeit getestet werden inwieweit sie Ziliendefekte im RPE und die Reifung und Funktion von iPSC-RPE verbessern.Unsere zentrale Hypothese ist, dass wir die RPE-Reifung nicht nur in Kontrollen, sondern auch bei Erkrankungen durch pharmakologische Manipulation der ziliär kontrollierten WNT-Signalwege verbessern können. Da viele der bekannten Inhibitoren wenig spezifisch sind, was zu unerwünschten Effekten und Toxizität führen kann, besteht der Bedarf, RPE-spezifische WNT-Inhibitoren zu identifizieren, die zur Entwicklung von Behandlungsstrategien verwendet werden können. Außerdem liefert uns die pharmakologische Manipulation des WNT-Signalwegs Einblicke in RPE-spezifische Signalwege. Dies kann nicht nur der Wissenschaft von Nutzen sein, um die Differenzierung und Reifung von iPSC-RPE zu optimieren, sondern es könnte uns ermöglichen, individuelle Behandlungsstrategien bei ziliärbedingter Netzhautdegeneration zu ermöglichen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
