Zelluläre und molekulare Ursachen der frühzeitig einsetzenden Osteoporose aufgrund einer Enpp1 Haploinsuffizienz

• Antragsteller: Professor Dr. Ralf Oheim
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497276025

ENPP1 ist ein Zellmembran-assoziiertes Enzym, welches inorganisches Pyrophophat (PPi) generiert, das als potenter Inhibitor der Matrix-Mineralisation fungiert. Inaktivierende Mutationen beider ENPP1-Allele führen zu Generalized Arterial Calcification of Infancy (GACI), einer seltenen neonatalen Erkrankung, die durch arterielle Kalzifizierung charakterisiert ist, was in 50 % der Fälle zum Tod im Alter von etwa 6 Monaten führt. Zudem wurde beschrieben, dass homozygote inaktivierende ENPP1-Mutationen zu Autosomal Recessive Hypophosphatemic Rickets (ARHR) führen, einer Erkrankung mit rachitischen Skelett-Deformitäten, bedingt durch niedrige Serum-Phosphat-Konzentrationen als Konsequenz einer Überproduktion des phosphaturischen Hormons FGF23. Die Komplexität der ENPP1-Funktionen im Hinblick auf physiologische und pathologische Mineralisation wurde zuletzt weiter gesteigert, da wir in Patienten mit frühzeitig einsetzender Osteoporose (Early-onset osteoporosis, EOOP) heterozygote ENPP1-Mutationen identifizieren konnten. Das vorliegende Projekt hat zum Ziel ein Mausmodell für ENPP1-abhängige EOOP zu etablieren, um somit ein besseres Verständnis zum Einfluss der ENPP1-Haploinsuffizienz auf das Skelettsystem zu erzielen und die optimale Therapie der entsprechenden Patienten zu definieren. Hierzu werden wir eine detaillierte Phänotypisierung von gealterten Enpp1+/asj-2J-Mäusen durchführen, in denen eine heterozygote Enpp1-Deletion vorliegt. Dies beinhaltet µCT, unentkalkte Histologie, Knochen-spezifische Histomorphometrie, quantitative Rückstreu-Elektronenmikroskopie sowie Serum- und Transkriptom-Analysen. Wir werden zudem analysieren, ob der skelettale Phänotyp dieser Mäuse positiv beeinflusst werden kann, entweder durch die Behandlung mit anti-resorptiven und osteoanabolen Medikamenten, oder durch Aktvierung des Wnt-Signalwegs. Außerdem werden wir homozygote Enpp1asj-2J/asj-2J-Mäuse nutzen, um durch Phänotypisierung und Zellkultur-Experimente mit primären Osteoblasten ein besseres molekulares Verständnis zur Rolle von ENPP1 in der Biomineralisation und Phosphat-Homöostase zu erzielen. Da das Arbeitsprogramm primär auf Methoden beruht, die an unserem Institut gut etabliert sind, gehen wir nicht von größeren experimentellen Problemen im Verlauf des Projekts aus. Wir sind davon überzeugt, dass die entsprechenden Daten nicht nur grundlagenwissenschaftlich relevant sein werden, sondern auch translational im Hinblick auf die Therapie-Optimierung von Patienten mit ENPP1-Mutation wichtig sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen