Die Bedeutung von Transportproteinen für die renale Homöostase von Argininderivaten

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg König; Professor Dr. Renke Maas
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 496852369

Die proximalen Tubuluszellen der Niere sind in der Lage, zwischen strukturell und chemisch sehr ähnlichen Substanzen zu unterscheiden und zu deren An- und Abreicherung im Urin und im Körper beizutragen. Die molekularen Mechanismen sind für viele Substanzen bisher wenig untersucht. Eigene Voruntersuchungen zeigen, dass vom Körper benötigte Stoffe wie die semiessentielle Aminosäure Arginin und deren Derivat Homoarginin netto reabsorbiert werden, während die strukturell sehr ähnlichen Urämietoxine asymmetrisches und symmetrisches Dimethylarginin (ADMA und SDMA) netto kaum resorbiert werden. Bei chronischer Niereninsuffizienz kumulieren ADMA und SDMA, während die Plasmakonzentration von Homoarginin sinkt. Erhöhte Plasmakonzentrationen von ADMA und SDMA und erniedrigte Plasmakonzentrationen von Homoarginin sind jeweils mit einer erhöhten Gesamtsterblichkeit assoziiert. Es wird vermutet, dass für die selektiven renalen An- und Abreicherungsprozesse dieser Stoffe vor allem Transportproteine in den Membrandomänen proximaler Tubuluszellen durch eine selektive Rückresorption bzw. tubuläre Sekretion verantwortlich sind. Insbesondere im Falle von chemisch ähnlichen Substanzen mit biologisch divergenter Funktion könnte ein Verständnis dieser Mechanismen für die Identifikation neuer therapeutischer Ansätze, wie auch für das Verständnis renal vermittelter unerwünschter Arzneimittelwirklungen von Interesse sein. Deshalb möchten wir unter Verwendung einzel- und mehrfach-transfizierter Zellmodelle, mit rekombinanter Expression renaler Transportproteine, die zelluläre Aufnahme und den vektoriellen Transport von Arginin und den Argininderivaten untersuchen. Weiterhin soll analysiert werden, ob diese Transportvorgänge durch Arzneimittel beeinflusst werden können, um potentiell therapeutisch nutzbare Wirkungen oder auch Mechanismen von unerwünschten Wirkungen zu identifizieren. Außerdem soll mit Hilfe konditionell-immortalisierter proximaler Tubuluszellen (ciPTEC-Zellen), kultiviert in einem 3D-Zellkulturmodell, mittels Targeted Metabolomics- und Metabolic Flux-Analysen das Zusammenspiel von Transportprozessen und Metabolismus auf das unterschiedliche renale Handling der Argininderivate analysiert werden. Expressionsanalysen an humanem Nierenbiopsien sollen durchgeführt werden um zu untersuchen, wie sich die mRNA- und Proteinexpression der Transporter und metabolischen Enzyme im Verlauf einer chronischen Nierenerkrankung verändert. Diese Daten können helfen den paradoxen Abfall von Homoarginin im Plasma bei chronischer Niereninsuffienz aufzuklären. Die erhaltenen Daten sollen zum einen erklären, welche Mechanismen dafür sorgen, dass chemisch und strukturell sehr ähnliche Substanzen sich in unterschiedlicher Konzentration in Plasma oder Urin anreichern. Es sollen weiter auch Daten dazu erhalten werden, inwieweit sich diese molekularen Vorgänge medikamentös beeinflussen lassen. Dies könnte Implikationen für die Behandlung chronisch nierenkranker Patienten haben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen