Gezielte Behandlung von Lebertumoren mittels Viroimmuntherapie und molekularem Retargeting virus-neutralisierender Antikörper

• Antragsteller: Professor Dr. Florian Kühnel
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 492487620

Onkolytische Viren sind vielversprechende Werkzeuge, um die Freisetzung und die Kreuzpräsentation von Tumorantigenen zu stimulieren und somit Tumore für eine Checkpoint Inhibition immunologisch zu aktivieren. Allerdings führt die Anwendung onkolytischer Viren zu einer starken Antwort virus-neutralisierender Antikörper, die die onkolytische Virusinfektion und die therapeutische Effizienz beeinträchtigen. In Vorarbeiten haben wir eine molekulare Strategie entwickelt, um diese antivirale Antikörperantwort gegen Tumore zu richten und um somit das virus-induzierte immuntherapeutische Potential vollständig ausnutzen zu können. Um ein molekulares Retargeting der neutralisierenden Antikörper (nAb-Retargeting) zu ermöglichen, haben wir bispezifische Adaptermoleküle generiert, die adenovirus-spezifische Antikörper binden und zugleich auf ein molekulares Ziel auf Tumorzellen lenken können. In adenovirus-geimpften Mäusen mit Subcutantumoren führte die systemische Gabe dieser Adapterproteine zu einer Reduktion des Tumorwachstums und zu verlängertem Überleben. nAb-Retargeting verstärkte den Effekt einer intratumoralen Virotherapie deutlich und ermöglichte mithilfe einer zusätzlichen PD-1/PD-L1 Checkpoint Inhibition sogar Langzeitüberleben der Mäuse. Zudem konnte nAb-Retargeting auch das Überleben in einem transgenen murinen Model mit elektroporations-induziertem Leberkrebs verlängern. Basierend auf diesen Vordaten wollen wir in diesem Projekt molekulare Mechanismen des nAb-Retargetings beim Leberkrebs untersuchen, und das therapeutische Potential dieser neuen Immuntherapiestrategie evaluieren, Lebertumore für die nachfolgende Gabe von Checkpoint-Inhibitoren zu aktivieren. Nach der Behandlung mit Virotherapie/nAb-retargeting soll die Immunzellkomposition (TILs, NK-zellen, Makrophage und andere Myeloide Zellen) in subkutanen und Elektroporations-induzierten Lebertumormodellen analysiert werden. Als nächstes wollen wir die Virotherapie/nAb-Retargeting-Sequenz mit der repetitiven Gabe von Virotherapie, dem derzeitigen Standardverfahren bei Virotherapie in klinischen Studien, vergleichen. Wir wollen die Anpassung des Tumormikroenvironments an diese Behandlungen und deren Auswirkungen auf die Balance antitumoraler bzw. antiviraler Immunantworten untersuchen. Darüberhinaus wollen wir den Effekt von Virotherapie/nAb-Retargeting auf die Kreuzpräsentation von Tumorantigen und das Priming von T-Zellantworten in Lebertumoren mit β-Catenin-abhängiger Immunsuppression ermitteln. Letztendlich wollen wir auch das therapeutische Potential von Virotherapie/nAb-Retargeting zusammen mit PD-1/PD-L1 Antagonisierung oder kürzlich beschriebenen alternativen Checkpoints wie TIGIT oder CD96 in Lebertumoren im Kontext der fibrotischen Leber untersuchen. Diese Studien ermöglichen eine genauere Einschätzung des Potentials von Virotherapie/nAb-Retargeting, Lebertumore effektiv für eine Checkpoint Inhibition zu aktivieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen