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Projekt
Molekulare Dissektion der Signalwege, die knochenaufbauende und antitumorale Wirkungen physikalischer Stimuli bei der Myelom-Knochenkrankheit ausüben
Antragstellerinnen
Professorin Dr. Regina Ebert; Professorin Dr. Franziska Jundt
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 491715122
Das Multiple Myelom (MM) ist eine bösartige Plasmazellerkrankung, bei der die Tumorzellen den Knochenabbau verursachen. Während die knochenaufbauende Behandlung bei malignen Erkrankungen noch diskutiert wird, ist der Einsatz von physikalischen Reizen zur Verhinderung von Knochenverlust ein vielversprechender nicht-pharmakologischer Ansatz. In einem Mausmodell konnten wir zeigen, dass physikalische Stimuli in Form von mechanischer Belastung den Knochen aufbauen und Wachstum und Ausbreitung von MM-Zellen verhindern. In Osteozyten der tumorinfiltrierten Knochen wurden Veränderungen der Expression von Genen der Extrazellulärmatrix (ECM) hervorgerufen, die durch mechanische Belastung gegenreguliert wurden. Zelladhäsion ist eine wichtige Komponente der mechanischen Belastung im Gewebe, deren Intensität durch die Belastung verstärkt wird. In Subpopulationen von MM-Zellen in vitro, die mit unterschiedlichen Kräften an Skelettvorläufern anhefteten, fanden wir einen charakteristischen Satz von differentiell exprimierten Genen in stark haftenden Zellen. Durch den Vergleich beider Expressionsdatensätze identifizierten wir ein überlappendes interaktives Gennetzwerk, in dem Kandidaten zu drei Clustern gehören: (1) Skelettentwicklung, (2) Lipidtransport und (3) Organisation der ECM. Darüber hinaus fanden wir, dass Kandidaten aus diesem Netzwerk wie das Low Density Lipoprotein Receptor-related Protein 1 (LRP1), wenn sie nur gering produziert wurden, in einer großen Kohorte klinischer Datensätze von PatientInnen mit MM mit einem signifikant schlechteren Überleben verknüpft waren. Wir werden die Netzwerke hinter dem Adhäsionsverhalten, der Mechanotransduktion sowie dem Homing und der Dissemination der MM-Zellen molekular analysieren, indem wir effektive Arten der mechanischen Belastung und innovative medikamentös angehbare Zielmoleküle testen, die für den Knochenaufbau und die antitumoralen Effekte verantwortlich sind. LRP1 könnte ein Hauptkandidat für einen Knotenpunkt sein, der den mechanoresponsiven Knochenumbau orchestriert. Die Expression von LRP1 ist im Knochen in Anwesenheit von MM-Zellen vermindert und der knochenspezifische Knockout in Mäusen störte in früheren Studien bereits den Knochenumbau. In ähnlicher Weise vermittelt das Chaperon Serpin H1, das für die Kollagenfaltung und -integrität essentiell ist, die Adhäsion von MM-Zellen und kontrolliert die Produktion der ECM in Knochenzellen. Dies werden wir in vitro durch Interaktionsexperimente zwischen Skelettvorläufern, Osteozyten und MM-Zellen und in vivo in Mausmodellen untersuchen, indem wir die Adhäsions-/Belastungsbedingungen mit Hilfe von Vibration, gentechnischer Veränderung von MM-Zellen und pharmakologischer Modulation der LRP1- und SerpinH1-Signalgebung steuern. Dies ermöglicht die Identifizierung von Zielmolekülen in Modellen mechanischer Belastung, die angesprochen werden können, um gesundes Wirtsgewebe wiederherzustellen und gleichzeitig Antitumorwirkungen in der Mikroumgebung zu vermitteln.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
