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Projekt
Molekulare Charakterisierung und zielgerichtete Therapie von strahlenresistenten Prostatakrebs-Stammzellpopulationen mit Knochenmetastasen-initiierenden Eigenschaften
Antragstellerinnen
Professorin Dr. Anna Dubrovska; Professorin Dr. Mechthild Krause; Privatdozentin Dr. Annett Linge
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Pathologie
Reproduktionsmedizin, Urologie
Pathologie
Reproduktionsmedizin, Urologie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 491692296
Metastasierte Tumorerkrankungen verursachen mehr als 90% der Krebs-assoziierten Todesfälle. Die aktuell verfügbaren Therapien, einschließlich strahlentherapeutischer Optionen, führen bei Patienten mit ossär metastasierten Prostatakarzinomen (mPCa) häufig nicht zu einem längerfristigen Therapieerfolg. Die Mechanismen, die zum Überleben von Knochenmetastasen-initiierenden Zellen (MICs) führen, sind bisher unzureichend verstanden und verlässliche prognostische Marker fehlen. In der ersten Förderperiode haben wir das prognostische Potential und die Heterogenität der zirkulierenden Krebszellen (CTCs) in Patienten mit kastrationsresistenten PCa, die mittels einer lokal-ablativen Strahlentherapie der metastatischen Läsionen behandelt wurden, charakterisiert. In verschiedenen in vivo Modellen für das mPCa haben wir gezeigt, dass das Überleben von PCa-Zellen in der Blutzirkulation sowie der osteotropen Metastasierung („homing“) der Krebszellen und die Knochenkolonisierung durch eine erhöhte Proteinexpression von ALDH1A1 positiv und von ALDH1A3 negativ reguliert sind. Immunhistochemisch konnten wir eine signifikante ALDH1A1-Überexpression in Fernmetastasen im Vergleich zu deren Primärtumoren nachweisen. Die negativ mit dem krankheitsfreien Überleben von PCa-Patienten assoziiert ist. Wir konnten zeigen, dass die durch β-Catenin getriggerte ALDH1A1 Transkription die zelluläre Strahlenresistenz, das Überleben der Krebszellen in Blutgefäßen und die Extravasation positiv regulieren. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die gegensätzlichen Rollen von ALDH1A1 und ALDH1A3 im Überleben der Krebszellen, in deren Dissemination und der Knochenkolonisation zum Teil auf deren unterschiedliche Regulation der TGFβ- und MPP-Genexpression zurückzuführen sind. Wir konnten demonstrieren, dass die β-Catenin/ALDH1A1-Achse in strahlenresistenten MIC-Populationen hochreguliert ist und infolge dessen Gene aktiviert werden, die für die metastatische Disseminierung und Knochenkolonisation essenziell sind. Hauptziele dieser Studie sind: (I) Validierung des prognostischen Potenzials der CTCs in PCa-Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten, und Entwicklung einer Transkriptomsignatur zur Charakterisierung der CTCs; (II) Identifikation von Zielmolekülen der MIC-Populationn, Validierung deren strahlensensitivierenden und anti-metastatischen Effekte; und (III) Untersuchung von molekularen Mechanismen für das Verständnis der Rollen von ALDH1A1 und ALDH1A3 für die Expression der Metastasen-assoziierten Gene, der Knochenkolonisation, des Knochenumbaus und die Strahlenresistenz. Molekulare Signaturen sollen für die Identifikation von Patienten entwickelt werden, die ein hohes Risiko für eine Knochenmetastasierung nach definitiver Strahlentherapie haben. Diese Arbeit wird dazu beitragen, die zu Grunde liegenden Mechanismen für die Regulation der MIC-Population aufzudecken und mögliche inhibierende Medikamente zu identifizieren. Sie besitzt ein hohes wissenschaftliches und klinisches Potenzial.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
