Regulation und funktionelle Bedeutung von GLP-2 in der Sepsis

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Lehrke
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 468418471

Kritisch erkrankte Patienten sind durch wiederkehrende Infektionen und Septitiden gefährdet. Trotzdem weisen diese Patienten häufig keinen umschriebenen Infektfokus auf, sodass davon auszugehen ist, dass die physiologische Mikroflora zur Infektion des geschwächten Organismus beiträgt. Im Rahmen von kritischen Erkrankungen kommt es zu einer Störung der Darmbarriere, wodurch die Translokation von Bakterien aus dem Darm in die Blutbahn begünstigt wird. Entsprechend könnte eine therapeutische Stabilisierung der Darmbarriere einen vielversprechenden Ansatz zur Vermeidung systemischer Infektionen bei kritisch erkrankten Patienten darstellen. In dieser Studie soll die Regulation und Bedeutung von GLP-2 als Spaltprodukt des Proglucagon, das zu einer Verbesserung der Darmbarriere führt, bei Sepsis untersucht werden.In vorläufigen Ergebnissen konnten wir zeigen, dass GLP-2 durch inflammatorische Stimuli IL6-abhängig induziert wird, während kritisch erkrankte Patienten hohe zirkulierende GLP-2 Spiegel aufweisen. Unter Verwendung von gewebespezifischen, Proglucagon-exprimierenden Mäusen konnten wir zeigen, dass inflammatorisch-induziertes GLP-2 selektiv aus dem Pankreas und nicht aus dem Darm freigesetzt wird. Funktionell bewirkte die Applikation von GLP-2 in der CLP (colon ligation puncture)-induzierten Sepsis einen günstigeren Krankheitsverlauf mit deutlicher Abschwächung der inflammatorischen Antwort, während eine Abwesenheit von GLP-2 in Preproglucagon-KO Mäusen das Gegenteil bewirkte. Im Rahmen dieser Studie soll die Bedeutung des endogen produzierten GLP-2 für den klinischen Verlauf und die Inflammationsregulation bei Sepsis untersucht werden. Als erstes soll die inflammatorische Kaskade, die zu einer Endotoxin-abhängigen Ausschüttung von GLP-2 führt, untersucht werden (Ziel 1). Des Weiteren wollen wir die anti-inflammatorische Wirkung von GLP-2 in der murinen Sepsis mechanistisch aufarbeiten (Ziel 2), die Bedeutung der intestinalen vs. pankreatischen GLP-2 Produktion bewerten (Ziel 3) und die Relevanz von IL6 als GLP-2 induzierenden Stimulus in der murinen Sepsis herausarbeiten (Ziel 4).

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen