Pathophysiologische Bedeutung der Typ III beim Systemischen Lupus Erythematosus – Stellenwert und Unterschiede zu Typ I Interferonen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Julia Weinmann-Menke
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Rheumatologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 466417194

In der systemischen Autoimmunkrankheit SLE ist die renale Manifestation Lupus Nephritis (LN) für die Betroffenen besonders schwerwiegend, da sie Morbidität und Mortalität entscheidend erhöht. Gerade für LN sind keine spezifischen Therapeutika zugelassen; stattdessen wird mit unspezifischen und nebenwirkungsreichen Immunsuppressiva behandelt. Folglich ist die Evaluierung neuer Therapieansätze dringend notwendig.Das Typ III Interferonsystem könnte - neben dem Typ I Interferonsystem – ein solcher Therapieansatz sein: Sie werden als einer der ersten Mediatoren exprimiert, nachdem Nukleinsäuren von Pattern Recognition Receptors (PRRs) erkannt werden: dies ist nicht nur bei Viralen Infektionen der Fall, sondern wahrscheinlich auch bei Autoimmunerkrankungen – hierfür spricht die starke Expression ANAs (Antinukleäre Autoantikörper) und die beschriebene Interferon Signatur in PBLs von SLE Patienten. Während der Typ I IFN Rezeptor universell exprimiert wird, wird der Typ III IFN Rezeptor vor allem auf Epithelzellen exprimiert, folglich könnte deren Wirkung spezifischer als die der Typ I Interferone sein. Dies könnte ein entscheidender Vorteil als Therapieansatz für die LN sein, da so Nebenwirkungen wie eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber Infektionserkrankungen vermieden werden könnte.In eigenen Vorarbeiten konnten wir bisher zeigen, dass renale Tubulus Epithelzellen (TEZ) einen funktionellen Typ III IFN Rezeptor exprimieren; folglich könnte dieses Signal proinflammatorische Mediatoren in TEZ induzieren und damit die chronische Entzündung in der LN fördern. Weiterhin konnten wir einen Anstieg der Typ III IFN Expression in Nieren und sekundären lymphoiden Organen in MRL Faslpr Lupus-Mausmodell beobachten – korrelierend mit der Typ I IFN Expression.Im vorliegenden Antrag soll die funktionelle Rolle der Typ III Interferone im Lupus Mausmodell MRL Faslpr anhand von Typ III IFN-Rezeptor KO Mäusen evaluiert, und mit dem KO des Typ I IFN-Rezeptor verglichen werden, wobei genau der Einfluss des Knockouts auf dash Chemokin- und Zytokinmilieus untersucht werden soll. Im nächsten Schritt sollen die Beobachtungen auf den humanen SLE übertragen werden: Die Typ III IFN Expression in Biopsien von LN Patienten soll auf RNA und Protein Ebene evaluiert werden. Weiterhin soll in vitro untersucht werden, welche Rolle Typ III Interferone in der Kommunikation zwischen renalen TEZ und infiltrierenden Immunzellen spielen. Weiterhin könnten verschiedene Manifestationen des SLE (LN, Diskoider Lupus, Kardiovaskuläre Beteiligungen) unterschiedlich von Typ I und III Interferonen beeinflusst werden – welche IFN-Familie welche Manifestation fördert soll eine weitere Fragestellung des Antrags sein. Anhand der genannten Untersuchungen sollen Typ I und III Interferone als mögliche Aktivitätsmarker und Therapieansatz evaluiert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen