Der Einfluss von ernährungsabhängiger metabolischer Reprogrammierung auf den Phänotypwechsel von ApoB-reaktiven T-Zellen in der Atherogenese

• Antragsteller: Dr. Felix Nettersheim
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 466180651

Die Atherosklerose ist eine chronische Entzündungserkrankung, an der eine adaptive Immunreaktion gegen Plaque-assoziierte Autoantigene beteiligt ist. Insbesondere Apolipoprotein B spezifische (ApoB+) CD4+ T-Zellen konnten als kritische Krankheitsmodulatoren identifiziert werden. Die Arbeitsgruppe des Gastgebers hat eine neuartige Technik zur direkten Markierung von ApoB+ T-Zellen mit Tetrameren entwickelt, welche die Detektion und Analyse dieser Zellen ermöglichen. Zudem konnte die Gruppe an Versuchen im Mausmodell zeigen, dass eine präventive Immunisierung mit ApoB-Peptiden eine Expansion von ApoB+ regulatorischen T-Zellen (Tregs) induziert und dadurch atheroprotektiv wirkt. Neuere Arbeiten haben jedoch ergeben, dass ApoB+-Tregs im Verlauf der Atherogenese einen proatherogenen Phänotypen annehmen können. Dieser Phänotypwechsel wird durch eine westliche Ernährungsweise beschleunigt. Die ursächlichen Mechanismen sind weitgehend unbekannt, obwohl die Klärung dieser für die Realisierung einer ApoB-basierten Impfung gegen Atherosklerose von zentraler Bedeutung ist: Die durch eine Impfung induzierte Expansion von ApoB+-Tregs ermöglicht nur dann eine langfristige Atheroprotektion, wenn sich die expandierten Tregs anschließend nicht in proatherogene Subtypen umwandeln. Jüngere Hinweise deuten darauf hin, dass eine metabolische Umprogrammierung hin zu einem glykolytischen Stoffwechsel für die Differenzierung und Funktionalität von Effektor-T-Zellen entscheidend ist, während Tregs dadurch destabilisiert werden. Der Antragsteller schlägt vor zu untersuchen, ob eine solche proglykolytische metabolische Umprogrammierung an dem Phänotypwechsel von ApoB+ T-Zellen während der Atherogenese beteiligt ist und ob diese Umprogrammierung durch Ernährung beeinflusst wird. Mit Hilfe transgener Mausmodelle und adoptiver Zelltransferexperimente soll untersucht werden, ob eine zellspezifische Hemmung des glykolytischen Stoffwechsels die Bildung von proatherogenen ApoB+ Effektor-T-Zellen sowie die phänotypische Stabilität von ApoB+ Tregs beeinflusst. Phänotypen und metabolische Eigenschaften von ApoB+ T-Zellen werden mittels Durchflusszytometrie, RNA-Sequenzierung und in vitro Assays charakterisiert. Zusätzlich wird der Einfluss der Ernährung auf den Phänotypwechsel von ApoB+ T-Zellen bei gesunden Menschen und Patienten mit subklinischer Atherosklerose analysiert. Dazu werden periphere mononukleäre Blutzellen von Teilnehmern einer großen klinischen Studie einer kombinierten Einzelzell-Transkriptom- und Zelloberflächen-Phänotyp-Analyse unterzogen. Zusammenfassend wird das beantragte Projekt dazu beitragen, besser zu verstehen, wie metabolische Umprogrammierung und Ernährung die Umwandlung von Immuntoleranz hin zu einer proatherogenen Immunität beeinflussen und möglicherweise die Grundlage für die Entwicklung neuartiger Behandlungsstrategien gegen diese Umwandlung bilden.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Klaus Ley